Hyperstable Synthetic Mini-Proteins as Effective Ligand Scaffolds

可进化性 蛋白质工程 定向进化 计算生物学 蛋白质设计 蛋白质进化 合成生物学 稳健性(进化) 脚手架 模块化(生物学) 蛋白质结构域 计算机科学 化学 生物 蛋白质结构 生物化学 程序设计语言 遗传学 突变体 基因
作者
Philippe Blanchard,B Knick,Simon Whelan,Benjamin J. Hackel
出处
期刊:ACS Synthetic Biology [American Chemical Society]
卷期号:12 (12): 3608-3622 被引量:2
标识
DOI:10.1021/acssynbio.3c00409
摘要

Small, single-domain protein scaffolds are compelling sources of molecular binding ligands with the potential for efficient physiological transport, modularity, and manufacturing. Yet, mini-proteins require a balance between biophysical robustness and diversity to enable new functions. We tested the developability and evolvability of millions of variants of 43 designed libraries of synthetic 40-amino acid βαββ proteins with diversified sheet, loop, or helix paratopes. We discovered a scaffold library that yielded hundreds of binders to seven targets while exhibiting high stability and soluble expression. Binder discovery yielded 6–122 nM affinities without affinity maturation and Tms averaging ≥78 °C. Broader βαββ libraries exhibited varied developability and evolvability. Sheet paratopes were the most consistently developable, and framework 1 was the most evolvable. Paratope evolvability was dependent on target, though several libraries were evolvable across many targets while exhibiting high stability and soluble expression. Select βαββ proteins are strong starting points for engineering performant binders.
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