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Discovery of Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Derivative as a Novel and Selective ALKBH5 Inhibitor for the Treatment of AML

AlkB 脱甲基酶 化学 嘧啶 RNA剪接 癌症研究 生物化学 细胞生物学 核糖核酸 生物 基因 DNA修复 表观遗传学
作者
Yingzhe Wang,Hongyu Li,Yan Zhang,Ruixin Jiang,Jun Xu,Jing Gu,Zheng Jiang,Zhengyu Jiang,Qidong You,Xiaoke Guo
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:66 (23): 15944-15959 被引量:12
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01374
摘要

M6A (N6-methyladenosine) plays a significant role in regulating RNA processing, splicing, nucleation, translation, and stability. AlkB homologue 5 (ALKBH5) is an Fe(II)/2-oxoglutarate (2-OG)-dependent dioxygenase that demethylates mono- or dimethylated adenosines. ALKBH5 can be regarded as an oncogenic factor for various human cancers. However, the discovery of potent and selective ALKBH5 inhibitors remains a challenge. We identified DDO-2728 as a novel and selective inhibitor of ALKBH5 by structure-based virtual screening and optimization. DDO-2728 was not a 2-oxoglutarate analogue and could selectively inhibit the demethylase activity of ALKBH5 over FTO. DDO-2728 increased the abundance of m6A modifications in AML cells, reduced the mRNA stability of TACC3, and inhibited cell cycle progression. Furthermore, DDO-2728 significantly suppressed tumor growth in the MV4–11 xenograft mouse model and showed a favorable safety profile. Collectively, our results highlight the development of a selective probe for ALKBH5 that will pave the way for the further study of ALKBH5 targeting therapies.
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