Medicinal Chemistry Strategies for the Development of Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors against Resistance

布鲁顿酪氨酸激酶 化学 酪氨酸激酶 生物化学 药理学 信号转导 医学
作者
Shan‐Liang Sun,Shi-Han Wu,Ji-Bo Kang,Yi-Yuan Ma,Lu Chen,Peng Cao,Liang Chang,Ning Ding,Xin Xue,Nian‐Guang Li,Zhi‐Hao Shi
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:65 (11): 7415-7437 被引量:22
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.2c00030
摘要

Despite significant efficacy, one of the major limitations of small-molecule Bruton's tyrosine kinase (BTK) agents is the presence of clinically acquired resistance, which remains a major clinical challenge. This Perspective focuses on medicinal chemistry strategies for the development of BTK small-molecule inhibitors against resistance, including the structure-based design of BTK inhibitors targeting point mutations, e.g., (i) developing noncovalent inhibitors from covalent inhibitors, (ii) avoiding steric hindrance from mutated residues, (iii) making interactions with the mutated residue, (iv) modifying the solvent-accessible region, and (v) developing new scaffolds. Additionally, a comparative analysis of multi-inhibitions of BTK is presented based on cross-comparisons between 2916 unique BTK ligands and 283 other kinases that cover 7108 dual/multiple inhibitions. Finally, targeting the BTK allosteric site and uding proteolysis-targeting chimera (PROTAC) as two potential strategies are addressed briefly, while also illustrating the possibilities and challenges to find novel ligands of BTK.
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