Degradation of two novel congenital TTP ADAMTS13 mutants by the cell proteasome prevents ADAMTS13 secretion

内质网 分泌物 蛋白酶体 细胞生物学 高尔基体 转染 溶酶体 内质网相关蛋白降解 突变体 HEK 293细胞 细胞内 化学 ADAMTS13号 分泌途径 蛋白质降解 分子生物学 未折叠蛋白反应 生物 生物化学 免疫学 基因 血栓性血小板减少性紫癜 血小板
作者
Mary Underwood,Flora Peyvandi,Isabella Garagiola,Samuel J. Machin,Ian Mackie
出处
期刊:Thrombosis Research [Elsevier BV]
卷期号:147: 16-23 被引量:5
标识
DOI:10.1016/j.thromres.2016.09.014
摘要

Introduction Over 150 mutations have been identified in the ADAMTS13 gene in patients with congenital thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). The majority of these (86%), lead to reduced (<50%) secretion of mutant recombinant ADAMTS13. The mechanism by which this occurs has not been investigated in vitro. Two novel ADAMTS13 mutations (p.I143T and p.Y570C) identified in two congenital adolescence onset TTP patients were studied, to investigate their effects on ADAMTS13 secretion and subcellular localisation. Materials and Methods HEK293T cells were transiently transfected with wild type or mutant ADAMTS13 cDNA. Immunofluorescence and confocal microscopy were used to study localisation within the endoplasmic reticulum (ER) and Golgi. The cell proteasome and lysosomes were inhibited in cells stably expressing ADAMTS13 to investigate degradation of ADAMTS13 by either organelle. Results Both mutations severely impaired secretion and both mutants localised within the ER and Golgi. Proteasome inhibition led to the intracellular accumulation of both mutants, suggesting proteasome degradation. Lysosome inhibition on the other hand did not lead to increased intracellular accumulation of the mutants. Conclusions Proteasome degradation of these ADAMTS13 mutants contributed to their reduced secretion.
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