SNAI1-mediated transcriptional regulation of epithelial-to-mesenchymal transition genes in breast cancer stem cells

第1章 上皮-间质转换 癌症研究 癌症干细胞 生物 扭曲转录因子 癌变 人口 细胞迁移 细胞生物学 转移 癌症 干细胞 细胞 遗传学 医学 环境卫生
作者
Digvijay Singh,Rohit K. Deshmukh,Amitava Das
出处
期刊:Cellular Signalling [Elsevier BV]
卷期号:87: 110151-110151 被引量:22
标识
DOI:10.1016/j.cellsig.2021.110151
摘要

Triple-negative breast cancer (TNBC) tumors are composed of a heterogeneous population containing both cancer cells and cancer stem cells (CSCs). These CSCs are generated through an epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), thus making it pertinent to identify the unique EMT-molecular targets that regulate this phenomenon.In the present study, we performed in silico analysis of microarray data from luminal, Her2+, and TNBC cell lines and identified 15 relatively unexplored EMT-related differentially expressed genes (DEGs) along with the markedly high expression of EMT-transcription factor (EMT-TF), SNAI1. Interestingly, stable overexpression of SNAI1 in MCF-7 induced the expression of DEGs along with increased migration, invasion, and in vitro tumorigenesis that was comparable to TNBCs. Next, stable SNAI1 overexpression led to increased expression of DEGs that was reverted with SNAI1 silencing in both breast cancer cells and CSCs sorted from various TNBC cell lines. Higher fold enrichment of SNAI1 on E-boxes in the promoter regions suggested a positive regulation of ALCAM, MMP2, MMP13, MMP14, VCAN, ANKRD1, KRT16, CTGF, TGFRIIβ, PROCR negative regulation of CDH1, DSP and DSC3B by SNAI1 leading to EMT. Furthermore, SNAI1-mediated increased migration, invasion, and tumorigenesis in these sorted cells led to the activation of signaling mediators, ERK1/2, STAT3, Src, and FAK. Finally, the SNAI1-mediated activation of breast CSC phenotypes was perturbed by inhibition of downstream target, MMPs using Ilomastat.Thus, the molecular investigation for the gene regulatory framework in the present study identified MMPs, a downstream effector in the SNAI1-mediated EMT regulation.
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