Discovery of 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolines as potential inhibitors of Streptococcus pneumoniae, including drug-resistant strains

化学 喹诺酮类 肺炎链球菌 IC50型 高通量筛选 药代动力学 雷苏林 体内 药物发现 效力 立体化学 广告 药理学 组合化学 体外 生物化学 抗生素 医学 生物 生物技术
作者
Srigouri Huddar,Chul Min Park,Hyung‐Jun Kim,Soojin Jang,Jimin Lee
出处
期刊:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters [Elsevier BV]
卷期号:30 (9): 127071-127071 被引量:6
标识
DOI:10.1016/j.bmcl.2020.127071
摘要

New therapies for treating drug-resistant pneumococcal infections are urgently needed. The novel scaffold 6-hydroxy-4-oxo-1,2-dihydro-4H-quinoline was shown to have similar efficacies against all three different serotypes of S. pneumoniae, ATCC 49617™ (19F), ATCC BAA-1663™ (15B), and ATCC 700904™ (19A), in a resazurin-based high-throughput screen using the Korea Chemical Bank library. Further studies to identify a new lead with this scaffold, including tricyclic pyrrolo[3,2,1-ij]quinolone and pyrido[3,2,1-ij]quinolone derivatives, led to the identification of 6d, 7d and 12a. Compound 6d (IC50 = 0.92, 0.75, and 0.77 µM), 7d (IC50 = 0.57, 0.66, and 0.38 µM) and 12a (IC50 = 0.27, 1.03, and 0.62 µM) showed submicromolar IC50 values against 19F, 15B, and 19A, respectively, and thus serve as a starting point for further optimization. While some of compounds in this series exhibited acceptable pharmacokinetic profiles in preliminary in vivo rat experiments, the most active compound 12a showed poor solubility and high plasma protein binding. Our current research efforts are focused on optimizing compounds to improve physicochemical properties as well as potency.
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