Deschloroclozapine, a potent and selective chemogenetic actuator enables rapid neuronal and behavioral modulations in mice and monkeys

兴奋剂 神经科学 毒蕈碱乙酰胆碱受体 前额叶皮质 受体 化学 药理学 医学 生物 认知 生物化学
作者
Yuji Nagai,Naohisa Miyakawa,Hiroyuki Takuwa,Yukiko Hori,Kei Oyama,Bin Ji,Manami Takahashi,Xi‐Ping Huang,Samuel T. Slocum,Jeffrey F. DiBerto,Yan Xiong,Takuya Urushihata,Toshiyuki Hirabayashi,Atsushi Fujimoto,Koki Mimura,Justin G. English,Jing Liu,Ken‐ichi Inoue,Katsushi Kumata,Chie Seki,Maiko Ono,Masafumi Shimojo,Ming-Rong Zhang,Yutaka Tomita,Jin Nakahara,Tetsuya Suhara,Masahiko Takada,Makoto Higuchi,Jian Jin,Bryan L. Roth,Takafumi Minamimoto
出处
期刊:Nature Neuroscience [Springer Nature]
卷期号:23 (9): 1157-1167 被引量:277
标识
DOI:10.1038/s41593-020-0661-3
摘要

The chemogenetic technology designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADDs) afford remotely reversible control of cellular signaling, neuronal activity and behavior. Although the combination of muscarinic-based DREADDs with clozapine-N-oxide (CNO) has been widely used, sluggish kinetics, metabolic liabilities and potential off-target effects of CNO represent areas for improvement. Here, we provide a new high-affinity and selective agonist deschloroclozapine (DCZ) for muscarinic-based DREADDs. Positron emission tomography revealed that DCZ selectively bound to and occupied DREADDs in both mice and monkeys. Systemic delivery of low doses of DCZ (1 or 3 μg per kg) enhanced neuronal activity via hM3Dq within minutes in mice and monkeys. Intramuscular injections of DCZ (100 μg per kg) reversibly induced spatial working memory deficits in monkeys expressing hM4Di in the prefrontal cortex. DCZ represents a potent, selective, metabolically stable and fast-acting DREADD agonist with utility in both mice and nonhuman primates for a variety of applications. Deschloroclozapine (DCZ) is a broadly useful chemogenetic agonist for studies using nonhuman primates and mice. DCZ rapidly and reversibly activates DREADDs, and its binding can be visualized noninvasively by positron emission tomography.
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