AZD0284, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inverse Agonist of Retinoic Acid Receptor-Related Orphan Receptor C2

孤儿受体 化学 RAR相关孤儿受体γ 兴奋剂 药理学 受体 反激动剂 维甲酸受体 生物利用度 核受体 维甲酸 体内 生物化学 生物 生物技术 基因 转录因子
作者
Frank Narjes,Antonio Llinàs,Stefan von Berg,Johan Jirholt,Sarah Lever,Rikard Pehrson,Mia Collins,Anna Malmberg,Petter Svanberg,Yafeng Xue,Roine I. Olsson,Jesper Malmberg,Glyn A. Hughes,Nafizal Hossain,Hanna Grindebacke,Agnes Leffler,Nina Krutrök,Elisabeth Bäck,Marie Ramnegård,Matti Lepistö,Linda Thunberg,Anna Aagaard,Jane McPheat,Eva Hansson,Rongfeng Chen,Yao Xiong,T. Hansson
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:64 (18): 13807-13829 被引量:13
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c01197
摘要

Inverse agonists of the nuclear receptor RORC2 have been widely pursued as a potential treatment for a variety of autoimmune diseases. We have discovered a novel series of isoindoline-based inverse agonists of the nuclear receptor RORC2, derived from our recently disclosed RORC2 inverse agonist 2. Extensive structure–activity relationship (SAR) studies resulted in AZD0284 (20), which combined potent inhibition of IL-17A secretion from primary human TH17 cells with excellent metabolic stability and good PK in preclinical species. In two preclinical in vivo studies, compound 20 reduced thymocyte numbers in mice and showed dose-dependent reduction of IL-17A containing γδ-T cells and of IL-17A and IL-22 RNA in the imiquimod induced inflammation model. Based on these data and a favorable safety profile, 20 was progressed to phase 1 clinical studies.
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