Disease-associated mutations affect TIA1 phase separation and aggregation in a proline-dependent manner

应力颗粒 细胞生物学 生物 神经退行性变 蛋白质聚集 RNA结合蛋白 核糖核酸 化学 遗传学 疾病 医学 信使核糖核酸 基因 病理 翻译(生物学)
作者
Xiufang Ding,Siyu Gu,Song Xue,Shizhong Luo
出处
期刊:Brain Research [Elsevier]
卷期号:1768: 147589-147589 被引量:12
标识
DOI:10.1016/j.brainres.2021.147589
摘要

T-cell restriction intracellular antigen 1 (TIA1) is an RNA-binding protein that is a major component of stress granules (SGs). The low complexity domain (LCD) of TIA1 plays a central role in facilitating SGs assembly through liquid-liquid phase separation (LLPS). Disruption of the LLPS process has been associated with several diseases. It has recently been shown that the proline-rich domain affects the LLPS process of some proteins (such as UBQLN2 and Tau). Thus, proline may regulate LLPS. The LCD of TIA1 contains 11 proline residues, and several proline-related mutations have been shown to cause amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). Here, we demonstrated that TIA1 can undergo phase separation in cells. Additionally, disease-associated proline-to-leucine (P-L) mutations, which altered droplet morphology, facilitated the liquid-to-solid phase transition of TIA1 into solid-like amyloid fibrils. The changes in the physical properties of the P-L mutation altered the behavior of TIA1 in vivo and led to abnormal SGs kinetics, resulting in the formation of the pathological inclusions of ALS. Prolines are the key residues for regulating the LLPS of TIA1.
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