Predictability of the covalent binding of acidic drugs in man

可预测性 共价键 化学 共价结合 生物化学 组合化学 药理学 医学 有机化学 数学 统计
作者
Leslie Z. Benet,H Spahn-Langguth,Seigo Iwakawa,C Volland,Takeshi Mizuma,Sascha Mayer,E Mutschler,Emil T. Lin
出处
期刊:Life Sciences [Elsevier BV]
卷期号:53 (8): PL141-PL146 被引量:159
标识
DOI:10.1016/0024-3205(93)90279-c
摘要

Although metabolism via glucuronide conjugation has generally been considered a detoxification route for carboxylic acids, the newly discovered chemical reactivity of these conjugates, leading to covalent binding with proteins, is consistent with the toxicity observed for drugs containing the carboxylic acid moiety. Here we report that degradation rates (intramolecular rearrangement and hydrolysis) for 9 drug glucuronide metabolites show an excellent correlation (r2=0.995) with the extents of drug covalent binding to albumin in vitro. Furthermore, this binding capacity is predictable based on chemical structure of the acid and depends on the degree of substitution at the carbon alpha to the carboxylic acid. The in vivo covalent binding in humans for these drugs is also predictable (r2=0.873) when the extent of adduct formation is corrected for the measured plasma glucuronide concentrations. These results suggest that the structure of a carboxylic acid drug may predict the degree to which the corresponding acyl glucuronides will form covalent adducts that probably/possibly lead to toxicity. This information could be a useful adjunct in drug design.

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
PDF的下载单位、IP信息已删除 (2025-6-4)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
1秒前
昏睡的铭完成签到,获得积分10
3秒前
慕青应助雪白的夏山采纳,获得10
4秒前
让我瞅瞅发布了新的文献求助10
5秒前
无奈的翅膀完成签到 ,获得积分10
8秒前
JamesPei应助Gao采纳,获得10
9秒前
安可完成签到 ,获得积分10
9秒前
阳立宇关注了科研通微信公众号
10秒前
他克莫司完成签到,获得积分10
12秒前
夏傥完成签到,获得积分10
12秒前
13秒前
14秒前
Steven发布了新的文献求助30
16秒前
英姑应助昏睡的铭采纳,获得10
16秒前
不想看文献完成签到,获得积分10
17秒前
干净的寒天完成签到,获得积分10
18秒前
19秒前
19秒前
诚心谷南发布了新的文献求助10
20秒前
21秒前
烟花应助第三人称的自己采纳,获得10
22秒前
dmm完成签到 ,获得积分10
23秒前
23秒前
ycc完成签到,获得积分10
23秒前
23秒前
23秒前
嘻嘻哈哈眼药水完成签到,获得积分10
24秒前
企鹅完成签到,获得积分10
24秒前
_Y_X_L_完成签到,获得积分10
24秒前
阳立宇发布了新的文献求助10
25秒前
25秒前
科研通AI2S应助shuaishuyi采纳,获得10
26秒前
嘀嘀咕咕发布了新的文献求助10
27秒前
DT发布了新的文献求助10
27秒前
悟空应助陈强强采纳,获得10
29秒前
lina发布了新的文献求助10
29秒前
30秒前
Bebetter完成签到,获得积分10
30秒前
Peggy发布了新的文献求助10
30秒前
31秒前
高分求助中
A new approach to the extrapolation of accelerated life test data 1000
ACSM’s Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 12th edition 500
‘Unruly’ Children: Historical Fieldnotes and Learning Morality in a Taiwan Village (New Departures in Anthropology) 400
Indomethacinのヒトにおける経皮吸収 400
Phylogenetic study of the order Polydesmida (Myriapoda: Diplopoda) 370
基于可调谐半导体激光吸收光谱技术泄漏气体检测系统的研究 350
Robot-supported joining of reinforcement textiles with one-sided sewing heads 320
热门求助领域 (近24小时)
化学 材料科学 医学 生物 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 遗传学 基因 物理化学 催化作用 冶金 细胞生物学 免疫学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3989797
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 3531910
关于积分的说明 11255394
捐赠科研通 3270563
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1805008
邀请新用户注册赠送积分活动 882157
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 809190