The Kruppel-like factor KLF15 inhibits connective tissue growth factor (CTGF) expression in cardiac fibroblasts

化学 内分泌学 纤维连接蛋白 结缔组织 下调和上调 内科学 血清反应因子 癌症研究 细胞外基质
作者
Baiqiu Wang,Saptarsi M. Haldar,Yuan Lü,Omer H. M. Ibrahim,Sudeshna Fisch,Susan Gray,Andrew Leask,Mukesh K. Jain
出处
期刊:Journal of Molecular and Cellular Cardiology [Elsevier]
卷期号:45 (2): 193-197 被引量:83
标识
DOI:10.1016/j.yjmcc.2008.05.005
摘要

Cardiac fibrosis is a hallmark feature of pathologic remodeling of the heart in response to hemodynamic or neurohormonal stress. Accumulating evidence implicates connective tissue growth factor (CTGF) as a key mediator of this process. Our group has previously identified Kruppel-Like Factor 15 (KLF15) as an important regulator of cardiac remodeling in response to stress; however, the role of this transcription factor in cardiac fibrosis has not been reported. Here we provide evidence that treatment of neonatal rat ventricular fibroblasts (NRVFs) with the potent pro-fibrotic agent Transforming Growth Factor-beta1 (TGFbeta1) strongly reduces KLF15 expression while inducing the pro-fibrotic factor CTGF. Adenoviral overexpression of KLF15 inhibits basal and TGFbeta1-induced CTGF expression in NRVFs. Furthermore, hearts from KLF15-/- mice subjected to aortic banding exhibited increased CTGF levels and fibrosis. From a mechanistic standpoint, KLF15 inhibits basal and TGFbeta1-mediated induction of the CTGF promoter. Chromatin Immunoprecipitation (ChIP) and electrophoretic mobility shift assays demonstrate that KLF15 inhibits recruitment of the co-activator P/CAF to the CTGF promoter with no significant effect on Smad3-DNA binding. Consistent with this observation, KLF15 mediated repression of the CTGF promoter is rescued by P/CAF overexpression. Our result implicates KLF15 as a novel negative regulator of CTGF expression and cardiac fibrosis.
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