Nuclear Respiratory Factor-1, a Novel SMAD4 Binding Protein, Represses TGF-β/SMAD4 Signaling by Functioning as a Transcriptional Cofactor

尼泊尔卢比1 SMAD公司 转化生长因子 生物 癌变 R-SMAD 信号转导 癌症研究 基因敲除 Smad2蛋白 转化生长因子β 调节器 基因表达调控 转录因子 转录调控 细胞生物学 生长因子 基因 转化生长因子-α 遗传学 受体
作者
Nirmal Rajasekaran,Kyoung Song,Jin‐Hee Lee,Yun Wei,Özgür Cem Erkín,Hunseok Lee,Young Kee Shin
出处
期刊:International Journal of Molecular Sciences [MDPI AG]
卷期号:22 (11): 5595-5595 被引量:7
标识
DOI:10.3390/ijms22115595
摘要

SMAD4, a key regulator of transforming growth factor-β (TGF-β) signaling, plays a major role in cell growth, migration, and apoptosis. In particular, TGF-β/SMAD induces growth arrest, and SMAD4 induces the expression of target genes such as p21WAF1 and p15INK4b through its interaction with several cofactors. Thus, inactivating mutations or the homozygous deletion of SMAD4 could be related to tumorigenesis or malignancy progression. However, in some cancer types, SMAD4 is neither mutated nor deleted. In the current study, we demonstrate that TGF-β signaling with a preserved SMAD4 function can contribute to cancer through associations with negative pathway regulators. We found that nuclear respiratory factor-1 (NRF1) is a novel interaction SMAD4 partner that inhibits TGF-β/SMAD4-induced p15INK4b mRNA expression by binding to SMAD4. Furthermore, we confirmed that NRF1 directly binds to the core region of the SMAD4 promoter, thereby decreasing SMAD4 mRNA expression. On the whole, our data suggest that NRF1 is a negative regulator of SMAD4 and can interfere with TGF-β/SMAD-induced tumor suppression. Our findings provide a novel perception into the molecular basis of TGF-β/SMAD4-signaling suppression in tumorigenesis.
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