Novel treatments in BCG failure. Where do we stand today?

Most patients at first diagnosis of bladder cancer (BC) present with non muscle invasive disease (NMIBC). BCG intravesical therapy after transurethral resection of the bladder tumor is the gold standard in intermediate and high risk NMIBC patients. However, it is estimated that approximately 50% of these patients will present with BCG failure which increases their risk for progression to muscle invasive disease. Currently, the best option for these patients is radical cystectomy. Thus, it is of great interest to pursue new, therapeutic options for BCG failure patients to avoid the necessity of radical cystectomy. We hereby review novel treatment modalities for BCG failure patients. METHODS: This is a narrative review. Keywords for the search were BCG failure, BCG unresponsive, BCG refractory, BCG relapsing and BCG intolerance. Evidence was identified through a search for publications with a ''BCG unresponsive'' tag through 2020. Studies were selected if they contained clinical data on BCG unresponsive therapeutics with near-term availability. Clinical trial landscape evaluation for emerging therapies was performed by searching ClinicalTrials.gov for recruiting/ open interventional trials in 2020. RESULTS: Novel treatment modalities for BCG failure include intravesical chemotherapy, BCG re-challenge or combination of BCG with IFN-α2β, valrubicin, radiotherapy, electromotive drug administration, vicinium, chemohyperthermia, photodynamic therapy, gene therapy, vaccine therapy and immunotherapy. For patients in whom BCG has once failed a repeat course of BCG or BCG plus interferon appears to be a reasonable practice. Likewise, single agent gemcitabine may be considered a treatment modality. However, after 2 or more BCG failures, especially in patients with earlier relapses or cancer persistence, single agent intravesical chemotherapy with valrubicin, gemcitabine or docetaxel appears to be less active than doublet/triplet intravesical chemotherapy or mitomycin chemothermotherapy. Gene therapy or conjugated antibodies may play a role upon further relapse. Single agent pembrolizumab is unlikely to be used as first line, but may be useful, along with multiple new immunotherapeutics, as part of a multimodal approach towards BCG unresponsive disease. CONCLUSIONS: Results from ongoing trials will provide us useful information about many of the existing regimens and probably new drugs will soon be available for this group of patients.La mayoría de pacientes al primer diagnóstico de cáncer de vejiga se presentan como canceres no musculo-invasivos. El tratamiento con BCG intravesical después de resección transuretral de vejiga es el tratamiento de elección en los pacientes de riesgo intermedio y alto. Aunque, se estima que aproximadamente el 50% de estos pacientes presentaran un fallo a BCG, que incrementa su riesgo de progresión a enfermedad musculo-invasiva. Actualmente, la mejor opción para estos pacientes es la cistectomía radical. Por tanto, es de alto interés la investigación de nuevos tratamientos para pacientes con fallo a BCG para evita rla cistectomía radical. Hemos revisado las nuevas modalidades de tratamiento en pacientes con fallo a BCG.MÉTODOS: Es una revisión narrativa. Las palabras clave para la búsqueda fueron BCG failure, BCG unresponsive, BCG refractory, BCG relapsing y BCG intolerance. La evidencia se identifico a través de una búsqueda para las publicaciones con BCG un responsive hasta 2020. Los estudios fueron seleccionados si contenían datos clínicos con tratamiento para BCG unresponsive. La evaluación de ensayos clínicos para terapias emergentes se realizó a través de clinicaltrials.gov para ensayos abierto o en recrutamiento, intervencionales en 2020.Las nuevas modalidades de tratamiento para el fallo de la BCG incluyen quimioterapia intravesical, reemplace de BCG o combinación de BCG con INF-α2β, valrubicina, radioterapia, administración electromotiva del tratamiento (EMDA), vicinium, quimiohipertermia, terapia fotodinámica, terapia genética, terapia por vacunas e immunoterapia. Para pacientes en que la BCG ha fallado una vez, el reemplace de BCG o BCG junto interferón parece ser una opción razonable. De la misma forma, gemcitabina sola puede ser utilizada como modalidad de tratamiento. Aunque, después de 2 o mas fallos a BCG, especialmente en pacientes con fallos precoces o persistencia de cáncer, el tratamiento único intravesical con quimioterapia de valrubicina, gemcitabina o docetaxel parece ser menos activa que los dobletes/tripletes de quimioterapia intravesical o mitomicina quimiotermoterapia. La terapiagénica o anticuerpo conjugados parece que juegan un papel en futuras recurrencias. La administración de pembolizumabúnicamente, es poco probable que se utilice como primera línea, pero parece ser útil, junto con los nuevos immunoterápicos como parte de un tratamiento multimodal para la enfermedad refractaria a BCG.Los resultados de los ensayos clínicos en funcionamiento nos dará información útil de muchos de los regímenes existentes y probablemente nuevas drogas que pronto estarán preparadas para usar en este grupo de pacientes.