Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment

肿瘤微环境 CD8型 细胞毒性T细胞 癌症研究 T细胞 癌症免疫疗法 免疫疗法 免疫系统 化学 生物 CD19 细胞生物学 体外 免疫学 生物化学 肿瘤细胞
作者
Jie Cheng,Jinxin Yan,Ying Liu,Jiangzhou Shi,Haoyu Wang,H. Pang M. Zhou,Ying‐Lin Zhou,Tongcun Zhang,Lina Zhao,Xianbin Meng,H. Gong,Xin‐Xiang Zhang,Haichuan Zhu,Peng Jiang
出处
期刊:Cell Metabolism [Elsevier]
卷期号:35 (6): 961-978.e10 被引量:40
标识
DOI:10.1016/j.cmet.2023.04.017
摘要

Summary

Metabolic alterations in the microenvironment significantly modulate tumor immunosensitivity, but the underlying mechanisms remain obscure. Here, we report that tumors depleted of fumarate hydratase (FH) exhibit inhibition of functional CD8+ T cell activation, expansion, and efficacy, with enhanced malignant proliferative capacity. Mechanistically, FH depletion in tumor cells accumulates fumarate in the tumor interstitial fluid, and increased fumarate can directly succinate ZAP70 at C96 and C102 and abrogate its activity in infiltrating CD8+ T cells, resulting in suppressed CD8+ T cell activation and anti-tumor immune responses in vitro and in vivo. Additionally, fumarate depletion by increasing FH expression strongly enhances the anti-tumor efficacy of anti-CD19 CAR T cells. Thus, these findings demonstrate a role for fumarate in controlling TCR signaling and suggest that fumarate accumulation in the tumor microenvironment (TME) is a metabolic barrier to CD8+ T cell anti-tumor function. And potentially, fumarate depletion could be an important strategy for tumor immunotherapy.
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