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Tumor heterogeneity in VHL drives metastasis in clear cell renal cell carcinoma

癌症研究 肾透明细胞癌 转移 肾细胞癌 运动性 生物 肿瘤进展 医学 病理 癌症 内科学 细胞生物学
作者
Junhui Hu,Ping Tan,Moe Ishihara,Nicholas Bayley,Shiruyeh Schokrpur,Jeremy Reynoso,Yangjun Zhang,Raymond J. Lim,Camelia Dumitras,Lu Yang,Steven M. Dubinett,Parmjit Jat,Jacques Van Snick,Jiaoti Huang,Arnold I. Chin,Robert M. Prins,Thomas G. Graeber,Hua Xu,Lily Wu
出处
期刊:Signal Transduction and Targeted Therapy [Springer Nature]
卷期号:8 (1) 被引量:31
标识
DOI:10.1038/s41392-023-01362-2
摘要

Abstract Loss of function of the von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene is a hallmark of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). The importance of heterogeneity in the loss of this tumor suppressor has been under reported. To study the impact of intratumoral VHL heterogeneity observed in human ccRCC, we engineered VHL gene deletion in four RCC models, including a new primary tumor cell line derived from an aggressive metastatic case. The VHL gene-deleted (VHL-KO) cells underwent epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and exhibited increased motility but diminished proliferation and tumorigenicity compared to the parental VHL-expressing (VHL + ) cells. Renal tumors with either VHL + or VHL-KO cells alone exhibit minimal metastatic potential. Combined tumors displayed rampant lung metastases, highlighting a novel cooperative metastatic mechanism. The poorly proliferative VHL-KO cells stimulated the proliferation, EMT, and motility of neighboring VHL + cells. Periostin (POSTN), a soluble protein overexpressed and secreted by VHL non-expressing (VHL − ) cells, promoted metastasis by enhancing the motility of VHL-WT cells and facilitating tumor cell vascular escape. Genetic deletion or antibody blockade of POSTN dramatically suppressed lung metastases in our preclinical models. This work supports a new strategy to halt the progression of ccRCC by disrupting the critical metastatic crosstalk between heterogeneous cell populations within a tumor.
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