Discovery of a Highly Potent, Selective and Efficacious USP7 Degrader for the Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia

化学 淋巴细胞白血病 白血病 药理学 癌症研究 内科学 医学
作者
Miaomiao Xu,Jingfeng Fu,Yuan Pei,Mengna Li,Weijuan Kan,Ruyu Yan,Chaoyue Xia,Jingkun Ma,Peipei Wang,Yan Zhang,Yue Gao,Yaxi Yang,Yubo Zhou,Jia Li,Bing Zhou
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:67 (15): 13197-13216 被引量:5
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.4c01134
摘要

USP7 is an attractive therapeutic target for cancers, especially for acute lymphoblastic leukemia (ALL) with wild-type p53. Herein, we report the discovery of XM-U-14 as a highly potent, selective and efficacious USP7 proteolysis-targeting chimera degrader. XM-U-14 achieves DC50 values of 0.74 nM and Dmax of 93% in inducing USP7 degradation in RS4;11 cell lines, and also significantly inhibits ALL cell growth. XM-U-14 even at 5 mg/kg dosed daily effectively inhibits RS4;11 tumor growth with 64.7% tumor regressions and causes no signs of toxicity in mice. XM-U-14 is a promising USP7 degrader for further optimization for ALL treatment.
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