Clinical Heterogeneity in Two Siblings Harbouring a Heterozygous PRPH2 Pathogenic Variant

The aim of the study was to describe the clinical and genetic correlation of a c.469 G>A p.(Asp157Asn) heterozygous pathogenic variant in PRPH2 in two siblings of Italian origin.Both patients underwent ophthalmic examination, electrophysiological testing, autofluorescence imaging, and optical coherence tomography (OCT). Screening for pathogenic variants of the obtained DNA from the family members was carried out.The 52-year-old (♀, index patient) and 50-year-old (♂) siblings had BCVA (OD and OS) of 20/20 and 20/16 (♀) and 20/25 and 20/40 (♂), respectively, and suffered increased sensitivity to glare. Yellow irregular macular deposits, numerous small irregular hypo- and hyperreflective spots at the posterior pole, a patchy loss of photoreceptors, and retinal pigment epithelium (RPE) in the perifoveal region were seen. Electrophysiology showed dysfunction of rods and cones, with more affected cone dysfunction in the index patient, contrary to the generalised rod dysfunction in the brother of the index patient. The clinical, electrophysiological, and multimodal imaging findings of both siblings pointed towards Stargardt retinopathy with heterogenic presentation. The DNA analysis identified an autosomal dominant c.469 G>A p.(Asp157Asn) heterozygous pathogenic variant in PRPH2 associated with autosomal dominant cone-rod dystrophy and rod-cone dystrophy. PRPH2 codes for peripherin-2, a membrane protein that consists of 346 amino acids.Our findings confirm a heterogeneity in clinical presentation associated with pathogenic variants in PRPH2. It may follow either an autosomal dominant or an autosomal recessive mode of inheritance and show a very heterogeneous clinical manifestation of retinal degeneration, e.g., autosomal dominant retinitis pigmentosa (♂ sibling; II-3) and autosomal dominant cone-rod dystrophy (index ♀ sibling; II-2), autosomal dominant macular dystrophy, and also autosomal recessive retinitis pigmentosa.Ziel der Studie ist die Beschreibung der klinischen und genetischen Korrelation einer c.469 G>A p.(Asp157Asn) heterozygoten pathogenen Variante in PRPH2 bei 2 Geschwistern italienischer Herkunft.Bei beiden Patienten wurden eine augenärztliche Untersuchung, elektrophysiologische Tests, Autofluoreszenz-Bildgebung und optische Kohärenztomografie (OCT) durchgeführt. Es wurde ein Screening auf pathogene Varianten der von den Familienmitgliedern gewonnenen DNA durchgeführt.Die 52 (♀, Indexpatientin) und 50 Jahre (♂) alten Geschwister hatten einen Visus (OD und OS) von 20/20 bzw. 20/16 (♀) und 20/25 bzw. 20/40 (♂) und litten unter erhöhter Blendempfindlichkeit. Es zeigten sich gelbe unregelmäßige Makulaablagerungen, zahlreiche kleine unregelmäßige hypo- und hyperreflektive Flecken am hinteren Pol, ein fleckenartiger Verlust von Photorezeptoren und retinalem Pigmentepithel (RPE) in der perifovealen Region. Die Elektrophysiologie zeigte eine Störung der Stäbchen und Zapfen, wobei die Zapfenstörung bei der Indexpatientin stärker ausgeprägt war als die generalisierte Stäbchenstörung beim Bruder der Indexpatientin. Die klinischen, elektrophysiologischen und multimodalen Bildgebungsbefunde beider Geschwister wiesen auf eine Stargardt-Retinopathie mit heterogenem Erscheinungsbild hin. Die DNA-Analyse identifizierte eine autosomal-dominante c.469 G>A p.(Asp157Asn) heterozygote pathogene Variante in PRPH2, die mit autosomal-dominanter Zapfen-Stäbchen-Dystrophie und Stäbchen-Zapfen-Dystrophie assoziiert ist. PRPH2 codiert für Peripherin-2, ein Membranprotein, das aus 346 Aminosäuren besteht.Unsere Ergebnisse bestätigen eine Heterogenität in der klinischen Präsentation im Zusammenhang mit pathogenen Varianten in PRPH2. Sie kann entweder einem autosomal-dominanten oder einem autosomal-rezessiven Vererbungsmodus folgen und eine sehr heterogene klinische Manifestation der Netzhautdegeneration zeigen, z. B. autosomal-dominante Retinitis pigmentosa (♂ Geschwister; II-3), autosomal-dominante Zapfen-Stäbchen-Dystrophie (Index ♀ Geschwister; II-2), autosomal-dominante Makuladystrophie, aber auch autosomal rezessive Retinitis pigmentosa.