Unnatural Peptide Assemblies Rapidly Deplete Cholesterol and Potently Inhibit Cancer Cells

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作者
Qiuxin Zhang,Weiyi Tan,Zhiyu Liu,Yichi Zhang,Wei-Shao Wei,Seth Fraden,Bing Xu
出处
期刊:Journal of the American Chemical Society [American Chemical Society]
卷期号:146 (19): 12901-12906 被引量:2
标识
DOI:10.1021/jacs.4c03101
摘要

Cholesterol-rich membranes play a pivotal role in cancer initiation and progression, necessitating innovative approaches to target these membranes for cancer inhibition. Here we report the first case of unnatural peptide (1) assemblies capable of depleting cholesterol and inhibiting cancer cells. Peptide 1 self-assembles into micelles and is rapidly taken up by cancer cells, especially when combined with an acute cholesterol-depleting agent (MβCD). Click chemistry has confirmed that 1 depletes cell membrane cholesterol. It localizes in membrane-rich organelles, including the endoplasmic reticulum, Golgi apparatus, and lysosomes. Furthermore, 1 potently inhibits malignant cancer cells, working synergistically with cholesterol-lowering agents. Control experiments have confirmed that C-terminal capping and unnatural amino acid residues (i.e., BiP) are essential for both cholesterol depletion and potent cancer cell inhibition. This work highlights unnatural peptide assemblies as a promising platform for targeting the cell membrane in controlling cell fates.
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