Reversing the direction of drug transport mediated by the human multidrug transporter P-glycoprotein

多重耐药 药理学 药品
作者
Andaleeb Sajid,Sabrina Lusvarghi,Megumi Murakami,Eduardo E. Chufán,Biebele Abel,Michael M. Gottesman,Stewart R. Durell,Suresh V. Ambudkar
出处
期刊:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [National Academy of Sciences]
卷期号:117 (47): 29609-29617 被引量:22
标识
DOI:10.1073/pnas.2016270117
摘要

Significance The multidrug transporter P-glycoprotein protects tissues from xenobiotics and other toxic compounds by pumping them out of cells. This transporter has been implicated in altering the bioavailability of chemotherapeutic drugs and in the development of multidrug resistance in tumor cells. Despite decades of research, the modulation of P-glycoprotein to overcome drug resistance in the clinic has not been successful. Here, by substituting a group of 14 conserved residues in homologous transmembrane helices 6 and 12 with alanine, we generated a mutant that exhibits a change in the direction of transport from export to import for certain drug substrates including the taxol derivative flutax-1. The ability to convert P-glycoprotein into a drug importer provides a strategy to combat cancer drug resistance.

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