mTORC2 promotes pancreatic cancer progression and parp inhibitor resistance

PARP抑制剂 奥拉帕尼 胰腺癌 癌症研究 mTORC2型 癌症 聚ADP核糖聚合酶 生物 DNA修复 PI3K/AKT/mTOR通路 医学 内科学 信号转导 细胞生物学 聚合酶 mTORC1型 遗传学 DNA
作者
Chiwen Bu,Le Zhao,L. Wang,Zhenxin Yu,Jiahua Zhou
出处
期刊:Oncology Research [Cognizant, LLC]
卷期号:31 (4): 495-503 被引量:1
标识
DOI:10.32604/or.2023.029309
摘要

Pancreatic cancer is one of the most aggressive cancers with a median survival time of less than 5 months, and conventional chemotherapeutics are the main treatment strategy. Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors have been recently approved for BRCA1/2-mutant pancreatic cancer, opening a new era for targeted therapy for this disease. However, most pancreatic cancer patients carry wild-type BRCA1/2 with resistance to PARP inhibitors. Here, we reported that mammalian target of rapamycin complex 2 (mTORC2) kinase is overexpressed in pancreatic cancer tissues and promotes pancreatic cancer cell growth and invasion. Moreover, we found that knockdown of the mTORC2 obligate subunit Rictor sensitized pancreatic cancer cells to the PARP inhibitor olaparib. Mechanistically, we showed that mTORC2 positively regulates homologous recombination (HR) repair by modulating BRCA1 recruitment to DNA double-strand breaks (DSBs). In addition, we confirmed that combination treatment with the mTORC2 inhibitor PP242 and the PARP inhibitor olaparib synergistically inhibited pancreatic cancer growth in vivo. Thus, this study provides a novel target and strategy for optimizing PARP inhibitor efficiency in pancreatic cancers.

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