PRDM16 Induces Methylation of FLT3 to Promote FLT3-ITD Signaling and Leukemia Progression

Fms样酪氨酸激酶3 癌症研究 髓系白血病 白血病 生物 酪氨酸激酶 自磷酸化 信号转导 细胞生物学 免疫学 磷酸化 突变 遗传学 基因 蛋白激酶A
作者
Feng-Xian Zhai,Guozheng Pan,Lei Xue,Can Cheng,Jiabei Wang,Yao Liu,Lianxin Liu
出处
期刊:Cancer Research [American Association for Cancer Research]
标识
DOI:10.1158/0008-5472.can-24-0577
摘要

Abstract Internal tandem duplication (ITD) in the FMS-like receptor tyrosine kinase-3 (FLT3) is one of the most frequent mutations in acute myeloid leukemia (AML) and is associated with poor prognosis. FLT3-ITD mutations result in endoplasmic reticulum (ER) retention and constitutive autophosphorylation of FLT3. The PR/SET domain 16 (PRDM16) is highly expressed in FLT3-ITD+ AML patients, suggesting it might play a role in leukemogenesis. Here, we revealed that genetic and pharmacological suppression of PRDM16 greatly slowed the progression of FLT3-ITD-driven leukemia, sensitized leukemic cells to tyrosine kinase inhibitors (TKIs), and extended the survival of leukemic mice. PRDM16 enhanced activation of oncogenic FLT3-ITD and ligand-dependent activation of wild-type FLT3 in leukemic cells. Mechanistically, PRDM16 mediated monomethylation of FLT3-ITD at lysine 614 and promoted its ER localization, resulting in enhanced FLT3 signaling in leukemia cells. Moreover, pharmacological suppression of FLT3-ITD methylation in combination with TKIs increased the elimination of FLT3-ITD+ AML cells. Altogether, these results suggest that PRDM16 boosts oncogenic FLT3 signaling in leukemic cells by prompting FLT3-ITD methylation. Therefore, PRDM16 may serve as a therapeutic target for AML.

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