H‐Type hypertension, stroke and diabetes in China: Opportunities for primary prevention

1969年,McCully 首次发现同型半胱氨酸水平即使轻度升高也可加速动脉粥样硬化的发展,由此提出“同型半胱氨酸‐动脉粥样硬化学说” 1 。接下来的一些前瞻性队列研究提出,同型半胱氨酸水平每降低3 µmol/L可以使脑卒中风险下降24% 2 。然而,考察降低同型半胱氨酸治疗对脑卒中影响的一些随机、对照临床研究并未观察到明确的结果 3 。需要注意的是,流行病学研究与临床试验存在诸多重要的不同之处。一般队列研究多关注相对健康人群,而大多数临床研究入组的则是患有心脑血管疾病的受试者;此外,很多临床研究入组的是本身叶酸摄入较多或已经在食物中强化补充叶酸的人群 3 ,因而缺乏足够的效能检测出补充叶酸的明显疗效。因此,在血同型半胱氨酸水平升高且未经食物强化补充叶酸的人群中降低同型半胱氨酸是否可以获益目前尚不明确。鉴别出可以显著受益于降低同型半胱氨酸治疗的人群不仅可以进一步解释疾病的发病机理,同时具有非常重要的临床和公共卫生价值。 既往研究表明高血压是脑卒中的重要可干预危险因素 4 。更为重要的是,高血压和同型半胱氨酸升高对脑卒中风险升高显示出了交互效应。与无高血压且同型半胱氨酸水平正常人群相比,同时有高血压和同型半胱氨酸水平升高(≥ 10 µmol/L)的人群(我们将该人群定义为“H型高血压”)的脑卒中风险显著升高(男性:OR,12,95% CI:6‐23;女性:OR,17,95% CI:10‐29) 5 。同型半胱氨酸水平升高多源于叶酸摄入不足,或叶酸及同型半胱氨酸代谢过程中关键酶的基因缺陷 6,7 。有研究表明,使用降压药,尤其是血管紧张素转化酶抑制剂与叶酸联合,可以有效控制H型高血压的风险 8,9 。例如,Albert等研究发现ACEI与补充叶酸疗法在降低心脑血管疾病方面具有显著的交互作用( P = 0.03) 9 。 同型半胱氨酸升高对血管有多重不良效应,包括损伤内皮细胞、促进氧化应激及改变DNA甲基化等 10 。同时,同型半胱氨酸水平升高是叶酸缺乏的重要指标;除了降低同型半胱氨酸外,叶酸具有直接抗氧化及内皮细胞保护效应(作用于内皮细胞一氧化氮合成酶) 11 。 我们前期一项meta分析表明,降低同型半胱氨酸的治疗(主要是补充叶酸)能够显著降低脑卒中风险 3 ;另一项meta分析则发现补充叶酸可以显著降低慢性肾脏病患者的心脑血管疾病风险 12 ;同时,补充叶酸可以降低颈动脉内膜中膜厚度的进展(CIMT;加权平均差异:‐0.04 mm;95%可信区间:‐0.07至‐0.02; P < 0.001),且同型半胱氨酸的降低程度与CIMT的降低呈现剂量效应关系( P < 0.001) 13 。然而,尽管有这些令人兴奋的结果,在中国脑卒中一级预防研究(China Stroke Primary Trial,CSPPT;ClinicalTrials.gov ID NCT00794885) 8 之前,只有Supplémentation en Folates et Omega‐3(SU.FOL.OM3)研究和Heart Outcomes Prevention Evaluation(HOPE)2研究 14,15 提示补充叶酸对降低脑卒中有积极作用,并且脑卒中的发生在这两项研究中仅为次要终点。 从2008年5月19日至2013年8月24日,我们在中国高血压人群中组织进行了CSPPT研究。我们预期中国高血压人群可以最大程度受益于降压和补充叶酸降低同型半胱氨酸的同时治疗。中国未进行食物强化补充叶酸的措施,未广泛使用叶酸补充剂,同时具有极高的脑卒中疾病负担。脑卒中是目前中国人群的首位死因;从1984年至2004年,年龄标化的缺血性脑卒中的发病率仍以每年8.7%(95% CI:4.3‐8.9, P < 0.05)的速率逐年上升 16 。中国人群同时具有很高的高血压患病率;基于一项全国调查,2009‐2010年中国高血压患病率为29.6%,男性(31.2%)高于女性(28.0%) 17 。非常值得关注的是,约75%的高血压人群伴有血同型半胱氨酸水平的升高(H型高血压) 18 。H型高血压的高发可能是我国高血压人群的脑卒中患病即使在良好控制血压后依然居高不下的重要原因之一。 可以预期,同时干预脑卒中的这两项主要危险因素(高血压和高同型半胱氨酸血症)将比单独干预其中一项更加有效。CSPPT研究希望证实上述假设,其主要研究目的是考察与单独使用依那普利片相比,依那普利叶酸片(单片复方制剂)治疗是否可以进一步有效降低不伴脑卒中或心肌梗死病史的原发性高血压患者的脑卒中发生风险。 CSPPT研究总共纳入20702例高血压患者,是目前评估降压药物合并降低同型半胱氨酸治疗对脑卒中一级预防疗效的样本量最大的一项随机、对照临床试验。研究结果发现,在不伴脑卒中或心肌梗死病史的高血压患者中,与单用依那普利治疗相比,依那普利联合叶酸治疗(叶酸0.8 mg/天)能够显著降低脑卒中的发病率达21%(HR,0.79;95% CI:0.68‐0.93) 8 。更重要的是,校正年龄、性别、研究中心、基线收缩压、舒张压和过程收缩压、舒张压后,H型高血压患者(占本研究人群的80.3%,HR,0.78;95% CI:0.66‐0.93)较非H型高血压患者获益更为充分(HR,0.94;95% CI:0.62‐1.42)。 越来越多的证据表明,高同型半胱氨酸血症和2型糖尿病的发生密切相关。2010年中国2型糖尿病的患病率约为11.6%(95% CI:11.3%‐11.8%) 19 。近期一项对病例对照研究的meta分析报道,2型糖尿病患者的同型半胱氨酸水平显著高于非2型糖尿病患者(平均差异为0.94 µmol/L;95% CI:0.40‐1.48) 20 。同型半胱氨酸水平升高可能促进2型糖尿病患者的胰岛素抵抗,增加死亡风险 21 。然而,尚有很多关键问题有待解决。 首先,补充叶酸是否能够预防2型糖尿病的发生或发展?Women's Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study(WAFACS)研究发现,在有心脑血管疾病病史或3项以上心血管危险因素的40岁及以上女性,经过7年的治疗,每日补充叶酸和维生素B 6 、B 12 并不能够降低2型糖尿病的发生风险 22 。然而,WAFACS的所有受试者均来自食物中强化补充叶酸的国家。强化叶酸很可能降低了最可能受益的人群的比例,即同型半胱氨酸水平升高或叶酸水平较低的患者数量大幅减少。 其次,之前一项meta分析表明,补充叶酸降低同型半胱氨酸能够有效预防慢性肾脏病患者的心血管疾病风险;然而,其疗效受到基线糖尿病患者比例的显著影响( P = 0.007) 12 。需要更多的研究去评估基线空腹血糖和/或糖化血红蛋白水平对补充叶酸一级预防2型糖尿病及血管性并发症的疗效的影响程度。 总之,CSPPT研究以其大样本及独特的设计,为补充叶酸合并降压治疗对脑卒中一级预防作用的有效性提供了确切的答案。补充叶酸合并降压治疗对2型糖尿病的发生发展及其血管性并发症的作用尚需更多的研究来进行探讨;目前尤其缺乏在未强化补充叶酸的人群中的相关证据。如果能够阐明这些关系及其相关的机制,将对临床和公共卫生实践产生巨大的影响。