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Inhibition of Glucocorticoid Receptor Binding by Nitric Oxide

糖皮质激素受体 青霉胺 一氧化氮 化学 配体(生物化学) 谷胱甘肽 糖皮质激素 受体 半胱氨酸 一氧化氮合酶 二硫苏糖醇 结合位点 分子生物学 内科学 生物化学 内分泌学 生物 医学 有机化学
作者
Mario D. Galigniana,Graciela Piwien‐Pilipuk,Jamil Assreuy
出处
期刊:Molecular Pharmacology [American Society for Pharmacology & Experimental Therapeutics]
卷期号:55 (2): 317-323 被引量:145
标识
DOI:10.1124/mol.55.2.317
摘要

Septic shock is a dangerous condition with high mortality rates. In sepsis, the inducible form of nitric oxide (NO) synthase is induced, releasing high amounts of NO. Glucocorticoids have potent anti-inflammatory properties and are very effective in inhibiting the induction of this enzyme if administered before the shock onset. It is known that glucocorticoid receptor (GR) has critical cysteine residues for steroid binding in its hormone-binding and DNA-binding domains. It has also been reported that NO reacts with —SH groups, formingS-nitrosothiols. Therefore, we examined the potential effect of NO on the ligand-binding ability of GR. NO donors (S-nitroso-acetyl-dl-penicillamine,S-nitroso-dl-penicillamine, orS-nitroso-glutathione) decreased, in a time- and dose-dependent manner, the binding of [3H]triamcinolone to immunoprecipitated GR from mouse L929 fibroblasts. The nonnitrosylated parent molecules,N-acetyl-dl-penicillamine, and reduced gluthatione were without effect. Scatchard plots revealed that the number of ligand binding sites and Kd were reduced (50%) by NO donors. Western blot analysis ruled out the possibility that dissociation of GR/heat shock protein 90 heterocomplex or decrease in GR protein would account for the inhibitory effect of NO. Decreased ligand binding to GR was found when NO donors were incubated with intact fibroblasts. Incubation with NO donors also decreased the steroid-induced reduction in [3H]uridine incorporation into RNA. All of these NO effects were inhibited by the thiol-protecting agent dithiothreitol. Therefore,S-nitrosylation of critical —SH groups in GR by NO with consequent decreases in binding and affinity may be the mechanisms which explain the failure of glucocorticoids to exert their anti-inflammatory effects in septic shock.
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