Cranberry proanthocyanidins inhibit esophageal adenocarcinoma in vitro and in vivo through pleiotropic cell death induction and PI3K/AKT/mTOR inactivation

PI3K/AKT/mTOR通路 蛋白激酶B 程序性细胞死亡 细胞凋亡 自噬 体内 癌症研究 细胞周期检查点 化学 药理学 医学 生物 细胞周期 生物化学 生物技术
作者
Laura A. Kresty,Katherine M. Weh,Bree Zeyzus-Johns,Laura Pérez,Amy B. Howell
出处
期刊:Oncotarget [Impact Journals, LLC]
卷期号:6 (32): 33438-33455 被引量:49
标识
DOI:10.18632/oncotarget.5586
摘要

Cranberries are rich in bioactive constituents known to improve urinary tract health and more recent evidence supports cranberries possess cancer inhibitory properties.However, mechanisms of cancer inhibition by cranberries remain to be elucidated, particularly in vivo.Properties of a purified cranberry-derived proanthocyanidin extract (C-PAC) were investigated utilizing acid-sensitive and acid-resistant human esophageal adenocarcinoma (EAC) cell lines and esophageal tumor xenografts in athymic NU/NU mice.C-PAC induced caspase-independent cell death mainly via autophagy and low levels of apoptosis in acid-sensitive JHAD1 and OE33 cells, but resulted in cellular necrosis in acid-resistant OE19 cells.Similarly, C-PAC induced necrosis in JHAD1 cells pushed to acid-resistance via repeated exposures to an acidified bile cocktail.C-PAC associated cell death involved PI3K/ AKT/mTOR inactivation, pro-apoptotic protein induction (BAX, BAK1, deamidated BCL-xL, Cytochrome C, PARP), modulation of MAPKs (P-P38/P-JNK) and G 2-M cell cycle arrest in vitro.Importantly, oral delivery of C-PAC significantly inhibited OE19 tumor xenograft growth via modulation of AKT/mTOR/MAPK signaling and induction of the autophagic form of LC3B supporting in vivo efficacy against EAC for the first time.C-PAC is a potent inducer of EAC cell death and is efficacious in vivo at non-toxic behaviorally achievable concentrations, holding promise for preventive or therapeutic interventions in cohorts at increased risk for EAC, a rapidly rising and extremely deadly malignancy.
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