Genotype-first in a cohort of 95 fetuses with multiple congenital abnormalities: when exome sequencing reveals unexpected fetal phenotype-genotype correlations

生物 外显子组测序 基因型 表型 遗传学 外显子组 胎儿 孟德尔遗传 基因型-表型区分 产前诊断 基因 生物信息学 怀孕
作者
Mathilde Lefebvre,Ange‐Line Bruel,Émilie Tisserant,Nicolas Bourgon,Yannis Duffourd,Sophie Collardeau‐Frachon,Tania Attié‐Bitach,Paul Kuentz,Mirna Assoum,Élise Schaefer,Salima El Chehadeh,Maria Cristina Antal,Valérie Kremer,Françoise Girard-Lemaitre,Jean‐Louis Mandel,Daphné Lehalle,Sophie Nambot,Nolwenn Jean‐Marçais,Nada Houcinat,Sébastien Moutton,Nathalie Marle,Laetita Lambert,Philippe Jonveaux,B. Foliguet,Jean-Pierre Mazutti,Dominique Gaillard,Elisabeth Alanio,Celine Poirisier,Anne-Sophie Lèbre,Marion Aubert-Lenoir,Francine Arbez‐Gindre,Sylvie Odent,Chloé Quēlin,Philippe Loget,Mélanie Fradin,Marjolaine Willems,Nicole Bigi,Marie-José Perez,Sophie Blesson,Christine Francannet,A. M. Beaufrére,Sophie Patrier-Sallebert,Anne‐Marie Guerrot,Alice Goldenberg,Anne-Claire Bréhin,James Lespinasse,Renaud Touraine,Yline Capri,Marie‐Hélène Saint‐Frison,Nicole Laurent,Christophe Philippe,Frédéric Tran Mau‐Them,Julien Thévenon,Laurence Faivre,Christel Thauvin‐Robinet,Antonio Vitobello
出处
期刊:Journal of Medical Genetics [BMJ]
卷期号:58 (6): 400-413 被引量:24
标识
DOI:10.1136/jmedgenet-2020-106867
摘要

Molecular diagnosis based on singleton exome sequencing (sES) is particularly challenging in fetuses with multiple congenital abnormalities (MCA). Indeed, some studies reveal a diagnostic yield of about 20%, far lower than in live birth individuals showing developmental abnormalities (30%), suggesting that standard analyses, based on the correlation between clinical hallmarks described in postnatal syndromic presentations and genotype, may underestimate the impact of the genetic variants identified in fetal analyses.We performed sES in 95 fetuses with MCA. Blind to phenotype, we applied a genotype-first approach consisting of combined analyses based on variants annotation and bioinformatics predictions followed by reverse phenotyping. Initially applied to OMIM-morbid genes, analyses were then extended to all genes. We complemented our approach by using reverse phenotyping, variant segregation analysis, bibliographic search and data sharing in order to establish the clinical significance of the prioritised variants.sES rapidly identified causal variant in 24/95 fetuses (25%), variants of unknown significance in OMIM genes in 8/95 fetuses (8%) and six novel candidate genes in 6/95 fetuses (6%).This method, based on a genotype-first approach followed by reverse phenotyping, shed light on unexpected fetal phenotype-genotype correlations, emphasising the relevance of prenatal studies to reveal extreme clinical presentations associated with well-known Mendelian disorders.
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