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Active Akt signaling triggers CLL toward Richter transformation via overactivation of Notch1

慢性淋巴细胞白血病 蛋白激酶B 癌症研究 淋巴瘤 生物 白血病 Notch信号通路 CDKN2A PI3K/AKT/mTOR通路 细胞生物学 信号转导 化学 免疫学 癌症 遗传学
作者
Vivien Kohlhaas,Stuart Blakemore,Mona Al-Maarri,Nadine Nickel,Martin Pal,Andreas Roth,Nadine Hövelmeyer,Stephan C. Schäfer,Gero Knittel,Philipp Lohneis,Milos Nikolic,Janica L Wiederstein,Marek Franitza,Theodore Georgomanolis,Nina Reinart,Marco Herling,Carmen D. Herling,Elena Hartmann,Andreas Rosenwald,Wolfgang Hiddemann,Reinhard Büttner,Riccardo Moia,Davide Rossi,Renzo Boldorini,Gianluca Gaidano,Lukas P. Frenzel,Hans Christian Reinhardt,Jens C. Brüning,Michael Hallek,Marcus Krüger,Martin Peifer,Christian P. Pallasch,F. Thomas Wunderlich
出处
期刊:Blood [American Society of Hematology]
卷期号:137 (5): 646-660 被引量:45
标识
DOI:10.1182/blood.2020005734
摘要

Abstract Richter’s transformation (RT) is an aggressive lymphoma that occurs upon progression from chronic lymphocytic leukemia (CLL). Transformation has been associated with genetic aberrations in the CLL phase involving TP53, CDKN2A, MYC, and NOTCH1; however, a significant proportion of RT cases lack CLL phase–associated events. Here, we report that high levels of AKT phosphorylation occur both in high-risk CLL patients harboring TP53 and NOTCH1 mutations as well as in patients with RT. Genetic overactivation of Akt in the murine Eµ-TCL1 CLL mouse model resulted in CLL transformation to RT with significantly reduced survival and an aggressive lymphoma phenotype. In the absence of recurrent mutations, we identified a profile of genomic aberrations intermediate between CLL and diffuse large B-cell lymphoma. Multiomics assessment by phosphoproteomic/proteomic and single-cell transcriptomic profiles of this Akt-induced murine RT revealed an S100 protein-defined subcluster of highly aggressive lymphoma cells that developed from CLL cells, through activation of Notch via Notch ligand expressed by T cells. Constitutively active Notch1 similarly induced RT of murine CLL. We identify Akt activation as an initiator of CLL transformation toward aggressive lymphoma by inducing Notch signaling between RT cells and microenvironmental T cells.
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