The multi-faceted nature of 15 CFTR exonic variations: Impact on their functional classification and perspectives for therapy

RNA剪接 错义突变 外显子跳跃 小基因 外显子 生物信息学 遗传学 选择性拼接 生物 基因 突变 计算生物学 医学 核糖核酸
作者
Anne Bergougnoux,Arnaud Billet,C. Ka,Matthew Heller,Fanny Degrugillier,Marie‐Laure Vuillaume,Vincent Thoreau,Souphatta Sasorith,Corinne Bareil,C. Thèze,Claude Férec,Gérald Le Gac,Thierry Bienvenu,Éric Bieth,Véronique Gaston,G. Lalau,A. Pagin,Marie‐Claire Malinge,Fabienne Dufernez,Lydie Lemonnier,M. Kœnig,Patricia Fergelot,Mireille Claustres,Magali Taulan,Alain Kitzis,M Reboul,Frédéric Becq,Pascale Fanen,C. Mekki,Marie‐Pierre Audrézet,E. Girodon,Caroline Raynal
出处
期刊:Journal of Cystic Fibrosis [Elsevier BV]
卷期号:22 (3): 515-524 被引量:1
标识
DOI:10.1016/j.jcf.2022.12.003
摘要

Background The majority of variants of unknown clinical significance (VUCS) in the CFTR gene are missense variants. While change on the CFTR protein structure or function is often suspected, impact on splicing may be neglected. Such undetected splicing default of variants may complicate the interpretation of genetic analyses and the use of an appropriate pharmacotherapy. Methods We selected 15 variants suspected to impact CFTR splicing after in silico predictions on 319 missense variants (214 VUCS), reported in the CFTR-France database. Six specialized laboratories assessed the impact of nucleotide substitutions on splicing (minigenes), mRNA expression levels (quantitative PCR), synthesis and maturation (western blot), cellular localization (immunofluorescence) and channel function (patch clamp) of the CFTR protein. We also studied maturation and function of the truncated protein, consecutive to in-frame aberrant splicing, on additional plasmid constructs. Results Six of the 15 variants had a major impact on CFTR splicing by in-frame (n = 3) or out-of-frame (n = 3) exon skipping. We reclassified variants into: splicing variants; variants causing a splicing defect and the impairment of CFTR folding and/or function related to the amino acid substitution; deleterious missense variants that impair CFTR folding and/or function; and variants with no consequence on the different processes tested. Conclusion The 15 variants have been reclassified by our comprehensive approach of in vitro experiments that should be used to properly interpret very rare exonic variants of the CFTR gene. Targeted therapies may thus be adapted to the molecular defects regarding the results of laboratory experiments.
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