Lanatoside C activates the E3 ligase STUB1 to inhibit FOXP3 transcriptional activity and promote antitumor immunity

泛素连接酶 细胞生物学 化学 免疫 药理学 生物 癌症研究 泛素 生物化学 免疫学 免疫系统 基因
作者
Qian Zhou,Tong Yang,Yushu Shi,Bo Li,Jin Liu,Yongxin Mao,Robert J. Guo,Zhuo Feng,Li Zhou,Guandi Zeng,Nan Li,Jinxia Liang,Lu Liu,Pengju Feng,Hong‐Bing Shu,Liang Chen
出处
期刊:Embo Molecular Medicine [Springer Nature]
标识
DOI:10.1038/s44321-025-00200-y
摘要

Regulatory T cells (Tregs) play critical roles in inhibiting antitumor immunity, which is dependent on FOXP3-mediated transcriptional activity. However, no Treg-specific therapeutics has been approved for clinical use. We performed a high-throughput screen of FDA-approved drugs for potential inhibitors of FOXP3 transcriptional activity. These efforts identified Lanatoside C (Lac), which potently inhibits FOXP3 activity by causing degradation of RUNX1, a FOXP3-associated component required for its transcriptional activity. Lac directly binds the E3 ligase STUB1, leading to increased polyubiquitination and proteasomal degradation of RUNX1. Lac inhibits Tregs activity and promotes antitumor immunity in a mouse primary lung cancer model. In addition, Lac synergizes with PD-1 inhibitor to shrink lung cancers driven by mutant KRAS in a mouse model. Our findings suggested that the FDA-approved Lac is a Tregs inhibitor and serves as a candidate drug for cancer patients by its own or in combination with existing therapeutics such as PD-1 inhibitors.
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