Coacervation in Slow Motion: Kinetics of Complex Micelle Formation Induced by the Hydrolysis of an Antibiotic Prodrug

凝聚 前药 动力学 胶束 化学 水解 抗生素 组合化学 生物物理学 色谱法 生物化学 有机化学 水溶液 物理 生物 量子力学
作者
Thomas D. Vogelaar,Szymon Mikolaj Szostak,Reidar Lund
出处
期刊:Molecular Pharmaceutics [American Chemical Society]
标识
DOI:10.1021/acs.molpharmaceut.4c00579
摘要

Colistin methanesulfonate (CMS) is the less-toxic prodrug of highly nephrotoxic colistin. To develop and understand highly necessary new antibiotic formulations, the hydrolysis of CMS to colistin must be better understood. Herein, with the addition of poly(ethylene oxide)-b-poly(methacrylic acid) (PEO-b-PMAA) to CMS, we show that we can follow the hydrolysis kinetics, employing small-angle X-ray scattering (SAXS) through complex coacervation. During this hydrolysis, hydroxy methanesulfonate (HMS) groups from CMS are cleaved, while the newly formed cationic amino groups complex with the anionic charge from the PMAA block. As the hydrolysis of HMS groups is slow, we can follow the complex coacervation process by the gradual formation of complex micelles containing activated antibiotics. Combining mass spectrometry (MS) with SAXS, we quantify the hydrolysis as a function of pH. Upon modeling the kinetic pathways, we found that complexation only happens after complete hydrolysis into colistin and that the process is accelerated under acidic conditions. At pH = 5.0, effective charge switching was identified as the slowest step in the CMS conversion, constituting the rate-limiting step in colistin formation.
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