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S-sulfhydration of SIRT3 combats BMSC senescence and ameliorates osteoporosis via stabilizing heterochromatic and mitochondrial homeostasis

SIRT3 衰老 骨质疏松症 线粒体 老年性骨质疏松症 化学 细胞生物学 生物 NAD+激酶 内分泌学 锡尔图因 生物化学
作者
Fei Liu,Longhui Yuan,Lan Li,Jingchao Yang,Jingping Liu,Younan Chen,Jie Zhang,Yanrong Lu,Yujia Yuan,Jingqiu Cheng
出处
期刊:Pharmacological Research [Elsevier]
卷期号:192: 106788-106788 被引量:21
标识
DOI:10.1016/j.phrs.2023.106788
摘要

Senescence of bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) is one of the leading causes of osteoporosis. SIRT3, an essential NAD-dependent histone deacetylase, is highly correlated with BMSC senescence-mediated bone degradation and mitochondrial/heterochromatic disturbance. S-sulfhydration of cysteine residues favorably enhances SIRT3 activity by forming persulfides. Nevertheless, the underlying molecular mechanism of SIRT3 S-sulfhydration on mitochondrial/heterochromatic homeostasis involved in BMSC senescence remains unknown. Here, we demonstrated that CBS and CSE, endogenous hydrogen sulfide synthases, are downregulated with BMSC senescence. Exogenous H2S donor NaHS-mediated SIRT3 augmentation rescued the senescent phenotypes of BMSCs. Conversely, SIRT3 deletion accelerated oxidative stress-induced BMSC senescence through mitochondrial dysfunction and the detachment of the heterochromatic protein H3K9me3 from the nuclear envelope protein Lamin B1. H2S-mediated SIRT3 S-sulfhydration modification rescued the disorganized heterochromatin and fragmented mitochondria induced by the S-sulfhydration inhibitor dithiothreitol, thus leading to elevated osteogenic capacity and preventing BMSC senescence. The antisenescence effect of S-sulfhydration modification on BMSCs was abolished when the CXXC sites of the SIRT3 zinc finger motif were mutated. In vivo, aged mice-derived BMSCs pretreated with NaHS were orthotopically transplanted to the ovariectomy-induced osteoporotic mice, and we proved that SIRT3 ameliorates bone loss by inhibiting BMSC senescence. Overall, our study for the first time indicates a novel role of SIRT3 S-sulfhydration in stabilizing heterochromatin and mitochondrial homeostasis in counteracting BMSC senescence, providing a potential target for the treatment of degenerative bone diseases.
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