A genome-wide association study of sporadic ALS in a homogenous Irish population

生物 遗传学 全基因组关联研究 连锁不平衡 单核苷酸多态性 遗传关联 人口 候选基因 人口分层 基因分型 肌萎缩侧索硬化 基因组 遗传异质性 基因型 疾病 基因 医学 环境卫生 表型 病理
作者
Simon Cronin,S Berger,Jinhui Ding,Jennifer C. Schymick,Nicole Washecka,D. G. Hernandez,M. J. Greenway,Daniel G. Bradley,Bryan J. Traynor,Orla Hardiman
出处
期刊:Human Molecular Genetics [Oxford University Press]
卷期号:17 (5): 768-774 被引量:200
标识
DOI:10.1093/hmg/ddm361
摘要

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease characterized by progressive limb or bulbar weakness. Efforts to elucidate the disease-associated loci have to date produced conflicting results. One strategy to improve power in genome-wide studies is to genotype a genetically homogenous population. Such a population exhibits extended linkage disequilibrium (LD) and lower allelic heterogeneity to facilitate disease gene mapping. We sought to identify associated variants for ALS in the Irish, a stable population of relatively homogenous genetic background, and to replicate these findings in larger genetically out-bred populations. We conducted a genome-wide association study in 432 Irish individuals using Illumina HumanHap 550K single nucleotide polymorphism chips. We demonstrated extended LD and increased homogeneity in the Irish sample when compared to an out-bred population of mixed European ancestry. The Irish scan identified 35 loci associated with P-values below 0.0001. For replication, we identified seven chromosomal regions commonly associated in a joint analysis of genome-wide data on 958 ALS cases and 932 controls from Ireland and the previously published datasets from the US and The Netherlands. When pooled, the strongest association was a variant in the gene encoding DPP6, a component of type A neuronal transmembrane potassium channels. Further confirmation of the candidate loci is warranted in additional genome-wide datasets. We have made our individual genotyping data publicly available, contributing to a powerful world-wide resource to refine our understanding of the genetics of sporadic ALS.
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