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Brain accumulation of tivozanib is restricted by ABCB1 (P-glycoprotein) and ABCG2 (breast cancer resistance protein) in mice

Abcg2型 药理学 药代动力学 P-糖蛋白 运输机 化学 转基因小鼠 ATP结合盒运输机 血脑屏障 生物 转基因 内分泌学 生物化学 多重耐药 基因 抗生素 中枢神经系统
作者
Jing Wang,Maaike A. C. Bruin,Changpei Gan,Maria C. Lebre,Hilde Rosing,Jos H. Beijnen,Alfred H. Schinkel
出处
期刊:International Journal of Pharmaceutics [Elsevier BV]
卷期号:581: 119277-119277 被引量:12
标识
DOI:10.1016/j.ijpharm.2020.119277
摘要

Tivozanib is a potent and selective inhibitor of VEGFR1-3, recently approved by the EMA for first-line treatment of renal cell carcinoma. We used wild-type, knockout, and transgenic mouse strains to study the effects of the drug transporters ABCB1, ABCG2, and OATP1A/1B, and of the CYP3A enzymes on the oral availability and tissue distribution of tivozanib. Tivozanib was transported by human ABCB1 and mouse Abcg2 in polarized MDCK-II cells. Upon oral administration, tivozanib showed rapid absorption and the plasma concentration-time curves showed secondary peaks in all mouse strains, suggesting enterohepatic recirculation. The brain-to-plasma ratios were significantly increased in Abcb1a/1b−/− (2.2-fold) and Abcb1a/1b;Abcg2−/− (2.6-fold) mice compared to wild-type mice, indicating a modest protective role of these transporters in the blood-brain barrier. Slco1a/1b−/− mice showed a 1.2-fold lower liver-to-plasma ratio than wild-type mice, suggesting a minor role of mOatp1a/1b in tivozanib liver distribution. Oral plasma pharmacokinetics of tivozanib was not significantly altered in these mouse strains, nor in Cyp3a knockout and CYP3A4-humanized mice. The modest effect of ABC transporters on tivozanib brain accumulation, if also true in humans, might mean that this drug is not strongly limited in its therapeutic efficacy against malignant lesions situated partly or completely behind the blood-brain barrier.
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