Tumor necrosis factor induces pathogenic mitochondrial ROS in tuberculosis through reverse electron transport

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作者
Francisco J. Roca,Laura Whitworth,Hiran A. Prag,Michael P. Murphy,Lalita Ramakrishnan
出处
期刊:Science [American Association for the Advancement of Science (AAAS)]
卷期号:376 (6600) 被引量:81
标识
DOI:10.1126/science.abh2841
摘要

Tumor necrosis factor (TNF) is a critical host resistance factor against tuberculosis. However, excess TNF produces susceptibility by increasing mitochondrial reactive oxygen species (mROS), which initiate a signaling cascade to cause pathogenic necrosis of mycobacterium-infected macrophages. In zebrafish, we identified the mechanism of TNF-induced mROS in tuberculosis. Excess TNF in mycobacterium-infected macrophages elevates mROS production by reverse electron transport (RET) through complex I. TNF-activated cellular glutamine uptake leads to an increased concentration of succinate, a Krebs cycle intermediate. Oxidation of this elevated succinate by complex II drives RET, thereby generating the mROS superoxide at complex I. The complex I inhibitor metformin, a widely used antidiabetic drug, prevents TNF-induced mROS and necrosis of Mycobacterium tuberculosis –infected zebrafish and human macrophages; metformin may therefore be useful in tuberculosis therapy.
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