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Discovery of macrocyclic CDK2/4/6 inhibitors with improved potency and DMPK properties through a highly efficient macrocyclic drug design platform

化学 效力 连接器 细胞周期蛋白依赖激酶 药品 药物发现 组合化学 激酶 立体化学 CDK抑制剂 药理学 结构-活动关系 生物化学 体外 细胞周期 细胞 计算机科学 生物 操作系统
作者
Fanye Meng,Jinxin Liu,Zhongying Cao,Jiaojiao Yu,Barbara Steurer,Yilin Yang,Yazhou Wang,Xin Cai,Man Zhang,Feng Ren,Alex Aliper,Xiao Ding,Alex Zhavoronkov
出处
期刊:Bioorganic Chemistry [Elsevier]
卷期号:146: 107285-107285 被引量:2
标识
DOI:10.1016/j.bioorg.2024.107285
摘要

Cyclin-dependent kinases (CDKs) are critical cell cycle regulators that are often overexpressed in tumors, making them promising targets for anti-cancer therapies. Despite substantial advancements in optimizing the selectivity and drug-like properties of CDK inhibitors, safety of multi-target inhibitors remains a significant challenge. Macrocyclization is a promising drug discovery strategy to improve the pharmacological properties of existing compounds. Here we report the development of a macrocyclization platform that enabled the highly efficient discovery of a novel, macrocyclic CDK2/4/6 inhibitor from an acyclic precursor (NUV422). Using dihedral angle scan and structure-based, computer-aided drug design to select an optimal ring-closing site and linker length for the macrocycle, we identified compound 8 as a potent new CDK2/4/6 inhibitor with optimized cellular potency and safety profile compared to NUV422. Our platform leverages both experimentally-solved as well as generative chemistry-derived macrocyclic structures and can be deployed to streamline the design of macrocyclic new drugs from acyclic starting compounds, yielding macrocyclic compounds with enhanced potency and improved drug-like properties.
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