Kruppel-like factor 4 is critical for transcriptional control of cardiac mitochondrial homeostasis

线粒体生物发生 KLF4公司 线粒体 生物 自噬 细胞生物学 转录因子 线粒体融合 DNAJA3公司 转录调控 内分泌学 线粒体DNA 遗传学 基因 细胞凋亡 SOX2
作者
Xudong Liao,Rongli Zhang,Yuan Lu,Domenick A. Prosdocimo,Panjamaporn Sangwung,Lilei Zhang,Guangjin Zhou,Puneet Anand,Ling‐Ping Lai,Teresa C. Leone,Hisashi Fujioka,Fang Ye,M. Rosca,Charles L. Hoppel,P. Christian Schulze,E. Dale Abel,Jonathan S. Stamler,Daniel P. Kelly,Mukesh K. Jain
出处
期刊:Journal of Clinical Investigation [American Society for Clinical Investigation]
卷期号:125 (9): 3461-3476 被引量:111
标识
DOI:10.1172/jci79964
摘要

Mitochondrial homeostasis is critical for tissue health, and mitochondrial dysfunction contributes to numerous diseases, including heart failure. Here, we have shown that the transcription factor Kruppel-like factor 4 (KLF4) governs mitochondrial biogenesis, metabolic function, dynamics, and autophagic clearance. Adult mice with cardiac-specific Klf4 deficiency developed cardiac dysfunction with aging or in response to pressure overload that was characterized by reduced myocardial ATP levels, elevated ROS, and marked alterations in mitochondrial shape, size, ultrastructure, and alignment. Evaluation of mitochondria isolated from KLF4-deficient hearts revealed a reduced respiration rate that is likely due to defects in electron transport chain complex I. Further, cardiac-specific, embryonic Klf4 deletion resulted in postnatal premature mortality, impaired mitochondrial biogenesis, and altered mitochondrial maturation. We determined that KLF4 binds to, cooperates with, and is requisite for optimal function of the estrogen-related receptor/PPARγ coactivator 1 (ERR/PGC-1) transcriptional regulatory module on metabolic and mitochondrial targets. Finally, we found that KLF4 regulates autophagy flux through transcriptional regulation of a broad array of autophagy genes in cardiomyocytes. Collectively, these findings identify KLF4 as a nodal transcriptional regulator of mitochondrial homeostasis.
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