Integrated Multiomic Profiling Identifies the Epigenetic Regulator PRC2 as a Therapeutic Target to Counteract Leukemia Immune Escape and Relapse

表观遗传学 染色质 PRC2 髓系白血病 DNA甲基化 生物 癌症研究 白血病 免疫系统 移植 人类白细胞抗原 免疫学
作者
VALENTINA GAMBACORTA,Stefano Beretta,Martina Ciccimarra,Laura Zito,Kety Giannetti,Angela Andrisani,Daniela Gnani,Lucia Zanotti,Giacomo Oliveira,Matteo Carrabba,Davide Cittaro,Ivan Merelli,Fabio Ciceri,Raffaella di Micco,Luca Vago
出处
期刊:Cancer Discovery [American Association for Cancer Research]
标识
DOI:10.1158/2159-8290.cd-21-0980
摘要

Abstract Immune escape represents a major driver of acute myeloid leukemia (AML) reemergence after allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT), with up to 40% of relapses prompted by non-genomic loss of HLA class II expression in leukemia cells. By integrative analysis of gene expression, DNA methylation, and chromatin accessibility in paired diagnosis/relapse primary samples and in the respective patient-derived xenografts (PDXs), we identify the polycomb repressive complex 2 (PRC2) as key epigenetic driver of this immune escape modality. We report that loss of expression of HLA class II molecules is accompanied by a PRC2-dependent reduction in chromatin accessibility. Pharmacological inhibition of PRC2 subunits rescues HLA class II expression in AML relapses in vitro and in vivo, with consequent recovery of leukemia recognition by CD4+ T cells. Our results uncover a novel link between epigenetics and leukemia immune escape, which may rapidly translate into innovative strategies to cure or prevent AML post-transplantation relapse.
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