Circulating T cell specific extracellular vesicle profiles in cardiac allograft acute cellular rejection

医学 移植 胞外囊泡 下调和上调 生物标志物 T细胞 心脏移植 微泡 细胞 免疫学 癌症研究 免疫系统 内科学 生物化学 生物 基因 小RNA 遗传学
作者
Laxminarayana Korutla,Jessica R. Hoffman,Susan Rostami,Robert W. Hu,Varun Korutla,Caroline Markmann,Clancy W. Mullan,Alex Sotolongo,Andreas Habertheuer,Connie Romano,Michael Acker,Sounok Sen,Divyansh Agarwal,Arun Jayaraman,Bo Li,Michael Davis,Ali Naji,Prashanth Vallabhajosyula
出处
期刊:American Journal of Transplantation [Elsevier BV]
卷期号:24 (3): 419-435
标识
DOI:10.1016/j.ajt.2023.10.021
摘要

There is a critical need for biomarkers of acute cellular rejection (ACR) in organ transplantation. We hypothesized that ACR leads to changes in donor-reactive T cell small extracellular vesicle (sEV) profiles in transplant recipient circulation that match the kinetics of alloreactive T cell activation. In rodent heart transplantation, circulating T cell sEV quantities (P < .0001) and their protein and mRNA cargoes showed time-specific expression of alloreactive and regulatory markers heralding early ACR in allogeneic transplant recipients but not in syngeneic transplant recipients. Next generation sequencing of their microRNA cargoes identified novel candidate biomarkers of ACR, which were validated by stem loop quantitative reverse transcription polymerase chain reaction (n = 10). Circulating T cell sEVs enriched from allogeneic transplant recipients mediated targeted cytotoxicity of donor cardiomyocytes by apoptosis assay (P < .0001). Translation of the concept and EV methodologies to clinical heart transplantation demonstrated similar upregulation of circulating T cell sEV profiles at time points of grade 2 ACR (n = 3 patients). Furthermore, T cell receptor sequencing of T cell sEV mRNA cargo demonstrated expression of T cell clones with intact complementarity determining region 3 signals. These data support the diagnostic potential of T cell sEVs as noninvasive biomarker of ACR and suggest their potential functional roles.
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