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Preclinical safety profile of RC88-ADC:a novel mesothelin-targeted antibody conjugated with Monomethyl auristatin E

间皮素 毒性 医学 药理学 抗体 加药 药代动力学 内科学 免疫学
作者
Jing Jiang,Shenjun Li,Naping Tang,Ling Wang,Xin Wei,Shoufeng Li
出处
期刊:Drug and Chemical Toxicology [Taylor & Francis]
卷期号:46 (1): 24-34 被引量:6
标识
DOI:10.1080/01480545.2021.2005085
摘要

Mesothelin (MSLN) is an attractive therapeutic target for antibody drug conjugates (ADC) because of significant differences in expression pattern between diseased and normal tissues. RC88-ADC is a novel ADC, targeting MSLN, and inhibits tumor growth significantly in mice xenograft models. We performed an 11-week repeated dose toxicity study of RC88-ADC via intravenous injection in Cynomolgus Monkeys with an 8-Week recovery period according to International Conference on Harmonization (ICH) S9 and S6(R1). RC88-ADC was administered to groups of 5 male and 5 female monkeys at dose levels of 2.5, 5, and 10 mg/kg/2 weeks, meanwhile vehicle, naked antibody, small molecule groups were set up as the control. 4 animals died in 10 mg/kg group of RC88-ADC. The clinical symptoms mainly included ocular toxicity, weight loss and food intake decrease in the middle and high dose groups of RC88-ADC. RC88-ADC caused dose-related reversible myelosuppression, manifested as hematologic toxicity, which was consistent with the small molecule toxicity profile of its coupling. The highest non-severely toxic dose of RC88-ADC was 5 mg/kg in monkeys after repeated dosing. Nonetheless, the integrated analysis showed that RC88-ADC demonstrated an acceptable safety profile and provided an improved treatment window. These results pave the way for further investigation of RC88-ADC in humans.
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