miR-508 sustains phosphoinositide signalling and promotes aggressive phenotype of oesophageal squamous cell carcinoma

PTEN公司 张力素 PI3K/AKT/mTOR通路 蛋白激酶B 癌症研究 磷酸酶 磷酸肌醇3激酶 生物 基因沉默 激酶 细胞生物学 肌醇 磷酸化 FOXO3公司 信号转导 受体 生物化学 基因
作者
Chuyong Lin,Aibin Liu,Jinrong Zhu,Xin Zhang,Geyan Wu,Pengli Ren,Jueheng Wu,Mengfeng Li,Jun Li,Libing Song
出处
期刊:Nature Communications [Springer Nature]
卷期号:5 (1) 被引量:54
标识
DOI:10.1038/ncomms5620
摘要

The strength and duration of phosphoinositide signalling from phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) activation to Akt is tightly balanced by phosphoinositide kinases and phosphatases. However, how phosphatase-mediated negative regulatory effects are concomitantly disrupted in cancers, which commonly exhibit constitutively activated PI3K/Akt signalling, remains undefined. Here we report that miR-508 directly suppresses multiple phosphatases, including inositol polyphosphate-5-phosphatase J (INPP5J), phosphatase and tensin homologue (PTEN) and inositol polyphosphate 4-phosphatase type I (INPP4A), resulting in constitutive activation of PI3K/Akt signalling. Furthermore, we find that overexpressing miR-508 promotes, while silencing miR-508 impairs, the aggressive phenotype of oesophageal squamous cell carcinoma (ESCC) both in vitro and in vivo. Importantly, the level of miR-508 correlates with poor survival and activated PI3K/Akt signalling in a large cohort of ESCC specimens. These findings uncover a mechanism for constitutive PI3K/Akt activation in ESCC, and support a functionally and clinically relevant epigenetic mechanism in cancer progression. The negative regulatory effects of phosphatases are sometimes altered in cancer, but the mechanisms that mediate this effect remain undefined. Here, the authors show that miR-508 suppresses multiple phosphatases, resulting in constitutive activation of the PI3K/Akt pathway.
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