雨水
SciHub
文献互助
期刊查询
一搜即达
科研导航
即时热点
交流社区
登录
注册
发布
文献
求助
首页
我的求助
捐赠本站
Preclinical Optimization of MDM2 Antagonist Scheduling for Cancer Treatment by Using a Model-Based Approach
加药
医学
耐受性
药代动力学
药理学
药效学
不利影响
作者
Brian Higgins,
Kelli Glenn,
Antje‐Christine Walz,
Christian Tovar,
Zoran Filipovic,
Sazzad Hussain,
Edmund Lee,
Kenneth Kolinsky,
Shahid Tannu,
Violeta Adames,
Rosario Garrido,
Michael Linn,
Christophe Meille,
David Heimbrook,
Lyubomir T. Vassilev,
Kathryn Packman
出处
期刊:
Clinical Cancer Research
[American Association for Cancer Research]
日期:2014-07-14
卷期号:20 (14): 3742-3752
被引量:57
链接
aacrjournals.org
figshare.com
nih.gov
doi.org
标识
DOI:10.1158/1078-0432.ccr-14-0460
摘要
Abstract Purpose: Antitumor clinical activity has been demonstrated for the MDM2 antagonist RG7112, but patient tolerability for the necessary daily dosing was poor. Here, utilizing RG7388, a second-generation nutlin with superior selectivity and potency, we determine the feasibility of intermittent dosing to guide the selection of initial phase I scheduling regimens. Experimental Design: A pharmacokinetic–pharmacodynamic (PKPD) model was developed on the basis of preclinical data to determine alternative dosing schedule requirements for optimal RG7388-induced antitumor activity. This PKPD model was used to investigate the pharmacokinetics of RG7388 linked to the time-course of the antitumor effect in an osteosarcoma xenograft model in mice. These data were used to prospectively predict intermittent and continuous dosing regimens, resulting in tumor stasis in the same model system. Results: RG7388-induced apoptosis was delayed relative to drug exposure with continuous treatment not required. In initial efficacy testing, daily dosing at 30 mg/kg and twice a week dosing at 50 mg/kg of RG7388 were statistically equivalent in our tumor model. In addition, weekly dosing of 50 mg/kg was equivalent to 10 mg/kg given daily. The implementation of modeling and simulation on these data suggested several possible intermittent clinical dosing schedules. Further preclinical analyses confirmed these schedules as viable options. Conclusion: Besides chronic administration, antitumor activity can be achieved with intermittent schedules of RG7388, as predicted through modeling and simulation. These alternative regimens may potentially ameliorate tolerability issues seen with chronic administration of RG7112, while providing clinical benefit. Thus, both weekly (qw) and daily for five days (5 d on/23 off, qd) schedules were selected for RG7388 clinical testing. Clin Cancer Res; 20(14); 3742–52. ©2014 AACR.
求助该文献
最长约 10秒,即可获得该文献文件
相关文献
科研通AI机器人已完成分析
对不起,本页面需要您登录以后才可查看
进入登录/注册页面
科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
我的文献求助列表
浏览历史
一分钟了解求助规则
|
捐赠本站
|
历史今天
科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
斯文败类
的
应助
被
傅宣
采纳,获得
10
刚刚
李健
的
应助
被
地狱跳跳虎
采纳,获得
10
1秒前
JamesPei
上传了
应助文件
1秒前
周至
完成签到,获得积分
10
1秒前
Bake
完成签到,获得积分
10
2秒前
一二
发布了新的
文献求助
10
2秒前
今后
的
应助
被
BBBB小拳头
采纳,获得
10
2秒前
JJJJJin
的
应助
被
许筱岳的天空
采纳,获得
10
2秒前
万能图书馆
的
应助
被
125
采纳,获得
10
2秒前
爱听歌的妙梦
发布了新的
文献求助
20
4秒前
听筠
完成签到,获得积分
10
4秒前
懒羊羊
驳回了
浅尝离白
的
应助
5秒前
Soleil
发布了新的
文献求助
10
5秒前
hcl1210
完成签到,获得积分
10
5秒前
周周
发布了新的
文献求助
10
5秒前
激动的访波
发布了新的
文献求助
10
6秒前
慕容醉蓝
的
应助
被
yzqsuper
采纳,获得
10
7秒前
烟花
的
应助
被
晚风
采纳,获得
10
7秒前
Owen
上传了
应助文件
8秒前
123zzzzzz
完成签到,获得积分
10
10秒前
田様
上传了
应助文件
10秒前
cgsu
完成签到,获得积分
10
11秒前
碧蓝丹烟
完成签到
,获得积分
10
11秒前
kkl
上传了
应助文件
12秒前
研友_VZG7GZ
上传了
应助文件
12秒前
斯李iko
发布了新的
文献求助
10
13秒前
马麻薯
完成签到,获得积分
10
14秒前
小蘑菇
上传了
应助文件
14秒前
烟花
的
应助
被
乌梅丸
采纳,获得
10
14秒前
虚幻的含蕾
上传了
应助文件
14秒前
迪迦
发布了新的
文献求助
30
15秒前
大侠刘川枫
完成签到,获得积分
10
15秒前
yiyu
完成签到,获得积分
20
15秒前
单薄玉米
完成签到,获得积分
10
16秒前
123
发布了新的
文献求助
10
16秒前
酷波er
的
应助
被
阿北
采纳,获得
10
16秒前
饭饭
发布了新的
文献求助
10
16秒前
念头
发布了新的
文献求助
10
17秒前
万能图书馆
上传了
应助文件
17秒前
思源
上传了
应助文件
18秒前
高分求助中
Востребованный временем
2500
Hopemont Capacity Assessment Interview manual and scoring guide
1000
Classics in Total Synthesis IV: New Targets, Strategies, Methods
1000
Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine Board Review
700
中介效应和调节效应模型进阶
400
Refractive Index Metrology of Optical Polymers
400
Progress in the development of NiO/MgO solid solution catalysts: A review
300
热门求助领域
(近24小时)
化学
医学
材料科学
生物
工程类
有机化学
生物化学
纳米技术
内科学
物理
化学工程
计算机科学
复合材料
基因
遗传学
物理化学
催化作用
细胞生物学
免疫学
电极
热门帖子
关注
科研通微信公众号,转发送积分
3444043
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助?
3040031
关于积分的说明
8979942
捐赠科研通
2728708
什么是DOI,文献DOI怎么找?
1496621
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明
691791
邀请新用户注册赠送积分活动
689375
今日热心研友
cocolu
279
5840
杳鸢
227
2650
ceeray23
248
1910
劲秉
122
2220
pluto
121
1810
藤椒辣鱼
125
1580
彭于彦祖
70
1920
SYLH
110
1100
iNk
100
1120
tuanheqi
2030
Yifan2024
1990
36456657
82
990
guo
65
885
方羽
1500
坚强亦丝
136
cctv18
1320
幽壑之潜蛟
1210
无名老大
1050
小菜鸟001
105
坚强的广山
1000
注:热心度 = 本日应助数 + 本日被采纳获取积分÷10