亲爱的研友该休息了!由于当前在线用户较少,发布求助请尽量完整的填写文献信息,科研通机器人24小时在线,伴您度过漫漫科研夜!身体可是革命的本钱,早点休息,好梦!

Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis

肌萎缩侧索硬化 鞘脂 生物 表型 医学 等位基因 运动神经元 遗传学 疾病 神经科学 基因 内科学 脊髓
作者
Payam Mohassel,Sandra Donkervoort,Museer A. Lone,Matthew Nalls,Kenneth Gable,Sita D. Gupta,A. Reghan Foley,Ying Hu,Jonas Alex Morales Saute,Ana Lucila Moreira,Fernando Kok,Alessandro Introna,Giancarlo Logroscino,Christopher Grunseich,Alec R. Nickolls,Naemeh Pourshafie,Sarah Neuhaus,Dimah Saade,Andrea Gangfuß,Heike Kölbel,Zoe Piccus,Claire E. Le Pichon,Chiara Fiorillo,Cindy V. Ly,Ana Töpf,Lauren Brady,Sabine Specht,Aliza Zidell,Hélio Pedro,Eric Mittelmann,Florian P. Thomas,Katherine R. Chao,Chamindra G. Konersman,Megan T. Cho,Tracy Brandt,Volker Straub,Anne M. Connolly,Ulrike Schara,Andreas Roos,Mark A. Tarnopolsky,Ahmet Höke,Robert H. Brown,Chia Hsueh Lee,Thorsten Hornemann,Teresa M. Dunn,Carsten G. Bönnemann
出处
期刊:Nature Medicine [Springer Nature]
卷期号:27 (7): 1197-1204 被引量:98
标识
DOI:10.1038/s41591-021-01346-1
摘要

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive, neurodegenerative disease of the lower and upper motor neurons with sporadic or hereditary occurrence. Age of onset, pattern of motor neuron degeneration and disease progression vary widely among individuals with ALS. Various cellular processes may drive ALS pathomechanisms, but a monogenic direct metabolic disturbance has not been causally linked to ALS. Here we show SPTLC1 variants that result in unrestrained sphingoid base synthesis cause a monogenic form of ALS. We identified four specific, dominantly acting SPTLC1 variants in seven families manifesting as childhood-onset ALS. These variants disrupt the normal homeostatic regulation of serine palmitoyltransferase (SPT) by ORMDL proteins, resulting in unregulated SPT activity and elevated levels of canonical SPT products. Notably, this is in contrast with SPTLC1 variants that shift SPT amino acid usage from serine to alanine, result in elevated levels of deoxysphingolipids and manifest with the alternate phenotype of hereditary sensory and autonomic neuropathy. We custom designed small interfering RNAs that selectively target the SPTLC1 ALS allele for degradation, leave the normal allele intact and normalize sphingolipid levels in vitro. The role of primary metabolic disturbances in ALS has been elusive; this study defines excess sphingolipid biosynthesis as a fundamental metabolic mechanism for motor neuron disease.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
充电宝应助chiyudoubao采纳,获得10
7秒前
Lucas应助gulmira采纳,获得10
26秒前
wanci应助Dr.Leon采纳,获得10
35秒前
35秒前
单纯的雅香完成签到,获得积分10
41秒前
45秒前
wangyang完成签到,获得积分10
51秒前
南宫雪完成签到 ,获得积分10
54秒前
无私航空发布了新的文献求助50
59秒前
lixuebin完成签到 ,获得积分10
1分钟前
wangyang发布了新的文献求助10
1分钟前
1分钟前
无私航空完成签到,获得积分10
1分钟前
1分钟前
gulmira发布了新的文献求助10
1分钟前
1分钟前
1分钟前
可爱的你发布了新的文献求助60
1分钟前
WW应助gulmira采纳,获得10
1分钟前
1分钟前
2分钟前
jason完成签到,获得积分10
2分钟前
2分钟前
jason发布了新的文献求助10
2分钟前
chiyudoubao发布了新的文献求助10
2分钟前
可爱的你完成签到,获得积分10
2分钟前
2分钟前
chiyudoubao完成签到,获得积分10
2分钟前
小二郎应助桃园奈奈露采纳,获得10
2分钟前
2分钟前
Hans完成签到,获得积分10
2分钟前
Glngar关注了科研通微信公众号
2分钟前
3分钟前
3分钟前
诚心的信封完成签到 ,获得积分10
3分钟前
decade发布了新的文献求助10
3分钟前
3分钟前
sunny完成签到,获得积分10
3分钟前
隐形曼青应助thousandlong采纳,获得10
3分钟前
3分钟前
高分求助中
Sustainability in Tides Chemistry 1500
Handbook of the Mammals of the World – Volume 3: Primates 805
拟南芥模式识别受体参与调控抗病蛋白介导的ETI免疫反应的机制研究 550
Gerard de Lairesse : an artist between stage and studio 500
Digging and Dealing in Eighteenth-Century Rome 500
Queer Politics in Times of New Authoritarianisms: Popular Culture in South Asia 500
Manual of Sewer Condition Classification 500
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3068019
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2722010
关于积分的说明 7475939
捐赠科研通 2369097
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1256116
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 609454
版权声明 596795