CGG repeat expansion in NOTCH2NLC causes mitochondrial dysfunction and progressive neurodegeneration in Drosophila model

神经退行性变 生物 线粒体 转基因 细胞生物学 转基因小鼠 分子生物学 三核苷酸重复扩增 免疫电镜 基因 遗传学 病理 医学 疾病 抗体 等位基因
作者
Jiaxi Yu,Tongling Liufu,Yilei Zheng,Jin Xu,Lingchao Meng,Shouxin Zhang,Yun Yuan,Daojun Hong,Nicolas Charlet‐Berguerand,Zhaoxia Wang,Jianwen Deng
出处
期刊:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [Proceedings of the National Academy of Sciences]
卷期号:119 (41) 被引量:22
标识
DOI:10.1073/pnas.2208649119
摘要

Neuronal intranuclear inclusion disease (NIID) is a neuromuscular/neurodegenerative disease caused by the expansion of CGG repeats in the 5′ untranslated region (UTR) of the NOTCH2NLC gene. These repeats can be translated into a polyglycine-containing protein, uN2CpolyG, which forms protein inclusions and is toxic in cell models, albeit through an unknown mechanism. Here, we established a transgenic Drosophila model expressing uN2CpolyG in multiple systems, which resulted in progressive neuronal cell loss, locomotor deficiency, and shortened lifespan. Interestingly, electron microscopy revealed mitochondrial swelling both in transgenic flies and in muscle biopsies of individuals with NIID. Immunofluorescence and immunoelectron microscopy showed colocalization of uN2CpolyG with mitochondria in cell and patient samples, while biochemical analysis revealed that uN2CpolyG interacted with a mitochondrial RNA binding protein, LRPPRC (leucine-rich pentatricopeptide repeat motif-containing protein). Furthermore, RNA sequencing (RNA-seq) analysis and functional assays showed down-regulated mitochondrial oxidative phosphorylation in uN2CpolyG-expressing flies and NIID muscle biopsies. Finally, idebenone treatment restored mitochondrial function and alleviated neurodegenerative phenotypes in transgenic flies. Overall, these results indicate that transgenic flies expressing uN2CpolyG recapitulate key features of NIID and that reversing mitochondrial dysfunction might provide a potential therapeutic approach for this disorder.
最长约 10秒,即可获得该文献文件

科研通智能强力驱动
Strongly Powered by AbleSci AI
更新
大幅提高文件上传限制,最高150M (2024-4-1)

科研通是完全免费的文献互助平台,具备全网最快的应助速度,最高的求助完成率。 对每一个文献求助,科研通都将尽心尽力,给求助人一个满意的交代。
实时播报
tmobiusx完成签到,获得积分10
4秒前
Air完成签到 ,获得积分10
8秒前
CAST1347完成签到,获得积分10
10秒前
蓝景轩辕完成签到 ,获得积分10
16秒前
宗师算个瓢啊完成签到 ,获得积分10
16秒前
今夜不设防完成签到,获得积分10
16秒前
奔奔完成签到 ,获得积分10
16秒前
emxzemxz完成签到 ,获得积分10
30秒前
ymxlcfc完成签到 ,获得积分10
33秒前
cuicy完成签到 ,获得积分10
34秒前
徐悦完成签到,获得积分10
38秒前
Even9完成签到,获得积分10
45秒前
阿豪要发文章完成签到 ,获得积分10
45秒前
风趣青槐完成签到,获得积分20
46秒前
SciGPT应助科研通管家采纳,获得10
48秒前
nt1119完成签到 ,获得积分10
49秒前
轩辕剑身完成签到,获得积分0
52秒前
高海龙完成签到 ,获得积分10
53秒前
武大帝77完成签到 ,获得积分10
57秒前
土豪的灵竹完成签到 ,获得积分10
58秒前
PM2555完成签到 ,获得积分10
58秒前
喵了个咪完成签到 ,获得积分10
1分钟前
xiaofeiyan完成签到 ,获得积分10
1分钟前
angen完成签到 ,获得积分10
1分钟前
tyd完成签到 ,获得积分10
1分钟前
烫嘴普通话完成签到,获得积分10
1分钟前
鹿雅彤发布了新的文献求助10
1分钟前
安琪完成签到 ,获得积分10
1分钟前
代扁扁完成签到 ,获得积分10
1分钟前
穆亦擎完成签到 ,获得积分10
1分钟前
kannnliannn完成签到 ,获得积分10
1分钟前
虚幻元风完成签到 ,获得积分10
1分钟前
snow完成签到 ,获得积分10
1分钟前
Mimanchi完成签到 ,获得积分10
1分钟前
shor0414完成签到 ,获得积分10
2分钟前
李加威完成签到 ,获得积分10
2分钟前
烟熏妆的猫完成签到 ,获得积分10
2分钟前
西瓜完成签到 ,获得积分10
2分钟前
快乐太英完成签到 ,获得积分10
2分钟前
Judy完成签到 ,获得积分0
2分钟前
高分求助中
The late Devonian Standard Conodont Zonation 2000
The Lali Section: An Excellent Reference Section for Upper - Devonian in South China 1500
Nickel superalloy market size, share, growth, trends, and forecast 2023-2030 1000
Smart but Scattered: The Revolutionary Executive Skills Approach to Helping Kids Reach Their Potential (第二版) 1000
Mantiden: Faszinierende Lauerjäger Faszinierende Lauerjäger 800
PraxisRatgeber: Mantiden: Faszinierende Lauerjäger 800
A new species of Coccus (Homoptera: Coccoidea) from Malawi 500
热门求助领域 (近24小时)
化学 医学 生物 材料科学 工程类 有机化学 生物化学 物理 内科学 纳米技术 计算机科学 化学工程 复合材料 基因 遗传学 催化作用 物理化学 免疫学 量子力学 细胞生物学
热门帖子
关注 科研通微信公众号,转发送积分 3244791
求助须知:如何正确求助?哪些是违规求助? 2888434
关于积分的说明 8252925
捐赠科研通 2556928
什么是DOI,文献DOI怎么找? 1385522
科研通“疑难数据库(出版商)”最低求助积分说明 650176
邀请新用户注册赠送积分活动 626303