Trans-amplifying RNA expressing functional miRNA mediates target-specific gene suppression and simultaneous transgene expression

德罗沙 小RNA 生物 核糖核酸 基因沉默 RNA干扰 基因表达 基因 RNA诱导沉默复合物 RNA沉默 非编码RNA 掷骰子 基因表达调控 反式siRNA 信使核糖核酸 计算生物学 细胞生物学 遗传学
作者
Ayşegül Yıldız,Akbar Hasani,Tina Hempel,Nancy E. Kohl,Aline Beicht,René Becker,Stefanie Hubich-Rau,M Suchan,Marco A. Poleganov,Uğur Şahin,Tim Beißert
出处
期刊:Molecular therapy. Nucleic acids [Elsevier]
卷期号:35 (2): 102162-102162 被引量:1
标识
DOI:10.1016/j.omtn.2024.102162
摘要

The co-delivery of microRNAs (miRNAs) and protein-coding RNA presents an opportunity for a combined approach to gene expression and gene regulation for therapeutic applications. Protein delivery is established using long mRNA, self-, and trans-amplifying RNA (taRNA), whereas miRNA delivery typically uses short synthetic oligonucleotides rather than incorporating it as a precursor into long RNA. Although miRNA delivery into the cell cytoplasm using long genomes of RNA viruses has been described, concerns have remained regarding low processing efficiency. However, miRNA precursors can be released from long cytoplasmic alphaviral RNA by a cytoplasmic fraction of Drosha. taRNA, a promising vector platform for infectious disease vaccination, uses a nonreplicating mRNA expressing an alphaviral replicase to amplify a protein-coding short transreplicon-RNA (STR) in trans. To investigate the possibility of simultaneously delivering protein expression and gene silencing, we tested whether a taRNA system can carry and release functional miRNA to target cells. Here, we show that mature miRNA is released from STRs and silences specific targets in a replication-dependent manner for several days without compromising the expression of STR-encoded proteins. Our findings suggest that incorporating miRNAs into the taRNA vector platform has the potential for gene regulation alongside the expression of therapeutic genes.

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