Discovery of novel non-steroidal selective glucocorticoid receptor modulators by structure- and IGN-based virtual screening, structural optimization, and biological evaluation

转换抑制 交易激励 糖皮质激素受体 虚拟筛选 化学 生物信息学 对接(动物) IC50型 受体 药理学 转录因子 药物发现 生物化学 医学 体外 基因 护理部
作者
Xueping Hu,Jinping Pang,Changwei Chen,Dejun Jiang,Chao Shen,Xin Chai,Yang Liu,Xujun Zhang,Lei Xu,Sunliang Cui,Tingjun Hou,Dan Li
出处
期刊:European journal of medicinal chemistry [Elsevier]
卷期号:237: 114382-114382 被引量:8
标识
DOI:10.1016/j.ejmech.2022.114382
摘要

Glucocorticoids (GCs) are the most commonly used anti-inflammatory drugs. However, their excellent therapeutic effects are often accompanied by undesirable side effects. To discover selective glucocorticoid receptor modulators (SGRMs) that preferentially induce transrepression with little or no transactivation activity, a structure-based virtual screening by combining molecular docking and InteractionGraphNet (IGN) rescoring was performed, and compound HP210 was identified. HP210 did not induce the transactivation functions of GR while still acted on the NF-κB mediated tethered transrepression function (IC50 = 2.32 μM), and suppressed the secretion of pro-inflammation cytokines IL-1β and IL-6. Compared with dexamethasone, HP210 showed no cross activities with phylogenetically related mineralcorticoid receptor and progesterone receptor and no significant effect on osteoprotegerin, exhibiting a reduced side-effect profile. Then, guided by the molecular dynamics simulations and binding free energy calculations, compound HP210_b4 with over two-fold higher transrepression activity (IC50 = 0.99 μM) was discovered. This study reported a group of non-steroidal new-scaffold SGRMs, providing valuable clues for the development of novel anti-inflammatory drugs.
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