Discovery of HDAC6, HDAC8, and 6/8 Inhibitors and Development of Cell-Based Drug Screening Models for the Treatment of TGF-β-Induced Idiopathic Pulmonary Fibrosis

HDAC6型 特发性肺纤维化 肺纤维化 化学 癌症研究 组蛋白脱乙酰基酶 HDAC8型 药物发现 药理学 纤维化 医学 组蛋白 病理 内科学 生物化学 基因
作者
Wei-Chieh Yu,T.Y. Yeh,Chih-Hung Ye,Patrick Chun Theng Chong,Yi-Hsun Ho,Dorothy Kazuno So,Kah Yi Yap,Guan-Ru Peng,Chi-Hsuan Shao,Ajit Dhananjay Jagtap,Ji‐Wang Chern,Chen‐Si Lin,Shau‐Ping Lin,Shuei‐Liong Lin,Shu‐Han Yu,Chao‐Wu Yu
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:66 (15): 10528-10557 被引量:14
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c00644
摘要

Idiopathic pulmonary fibrosis is incurable, and its progression is difficult to control and thus can lead to pulmonary deterioration. Pan-histone deacetylase inhibitors such as SAHA have shown potential for modulating pulmonary fibrosis yet with off-target effects. Therefore, selective HDAC inhibitors would be beneficial for reducing side effects. Toward this goal, we designed and synthesized 24 novel HDAC6, HDAC8, or dual HDAC6/8 inhibitors and established a two-stage screening platform to rapidly screen for HDAC inhibitors that effectively mitigate TGF-β-induced pulmonary fibrosis. The first stage consisted of a mouse NIH-3T3 fibroblast prescreen and yielded five hits. In the second stage, human pulmonary fibroblasts (HPFs) were used, and four out of the five hits were tested for caco-2 permeability and liver microsome stability to give two potential leads: J27644 (15) and 20. This novel two-stage screen platform will accelerate the discovery and reduce the cost of developing HDAC inhibitors to mitigate TGF-β-induced pulmonary fibrosis.
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