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Early elimination of uremic toxin ameliorates AKI-to-CKD transition

未折叠蛋白反应 急性肾损伤 肾脏疾病 下调和上调 纤维化 医学 肾切除术 内分泌学 内科学 化学 药理学 内质网 生物化学 基因
作者
Jia-Huang Chen,Chia‐Ter Chao,Jenq‐Wen Huang,Kuan‐Yu Hung,Shing‐Hwa Liu,Der‐Cherng Tarng,Chih‐Kang Chiang
出处
期刊:Clinical Science [Portland Press]
卷期号:135 (23): 2643-2658 被引量:19
标识
DOI:10.1042/cs20210858
摘要

Abstract Acute kidney injury (AKI)-related fibrosis is emerging as a major driver of chronic kidney disease (CKD) development. Aberrant kidney recovery after AKI is multifactorial and still poorly understood. The accumulation of indoxyl sulfate (IS), a protein-bound uremic toxin, has been identified as a detrimental factor of renal fibrosis. However, the mechanisms underlying IS-related aberrant kidney recovery after AKI is still unknown. The present study aims to elucidate the effects of IS on tubular damage and its involvement in the pathogenesis of AKI-to-CKD transition. Our results showed that serum IS started to accumulate associated with the downregulation of tubular organic anion transporter but not observed in the small-molecule uremic toxins of the unilateral ischemia–reperfusion injury (UIRI) without a contralateral nephrectomy model. Serum IS is positively correlated with renal fibrosis and binding immunoglobulin protein (BiP) and CAAT/enhancer-binding protein (C/EBP) homologous protein (CHOP) expression induction in the UIRI with a contralateral nephrectomy model (UIRI+Nx). To evaluate the effects of IS in the AKI-to-CKD transition, we administered indole, a precursor of IS, at the early stage of UIRI. Our results demonstrated IS potentiates renal fibrosis, senescence-associated secretory phenotype (SASP), and activation of endoplasmic reticulum (ER) stress, which is attenuated by synergistic AST-120 administration. Furthermore, we clearly demonstrated that IS exposure potentiated hypoxia–reperfusion (H/R) induced G2/M cell cycle arrest, epithelial–mesenchymal transition (EMT) and aggravated ER stress induction in vitro. Finally, the ER chemical chaperon, 4-phenylbutyric acid (4-PBA), successfully reversed the above-mentioned AKI-to-CKD transition. Taken together, early IS elimination in the early stage of AKI is likely to be a useful strategy in the prevention and/or treatment of the AKI-to-CKD transition.
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