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Role of phosphoinositide 3-kinase β in platelet aggregation and thromboxane A2 generation mediated by Gi signalling pathways

血栓素A2 P2Y12 MAPK/ERK通路 磷酸化 血小板 细胞生物学 血小板活化 血栓素受体 信号转导 血栓素 蛋白激酶B 激酶 化学 PI3K/AKT/mTOR通路 刺激 受体 生物化学 生物 内分泌学 血小板聚集 免疫学
作者
Analia Garcia,Soochong Kim,Kamala Bhavaraju,Simone M. Schoenwaelder,Satya P. Kunapuli
出处
期刊:Biochemical Journal [Portland Press]
卷期号:429 (2): 369-377 被引量:89
标识
DOI:10.1042/bj20100166
摘要

PI3Ks (phosphoinositide 3-kinases) play a critical role in platelet functional responses. PI3Ks are activated upon P2Y12 receptor stimulation and generate pro-aggregatory signals. P2Y12 receptor has been shown to play a key role in the platelet aggregation and thromboxane A2 generation caused by co-stimulation with Gq or Gz, or super-stimulation of Gi pathways. In the present study, we evaluated the role of specific PI3K isoforms α, β, γ and δ in platelet aggregation, thromboxane A2 generation and ERK (extracellular-signal-regulated kinase) activation. Our results show that loss of the PI3K signal impaired the ability of ADP to induce platelet aggregation, ERK phosphorylation and thromboxane A2 generation. We also show that Gq plus Gi- or Gi plus Gz-mediated platelet aggregation, ERK phosphorylation and thromboxane A2 generation in human platelets was inhibited by TGX-221, a PI3Kβ-selective inhibitor, but not by PIK75 (a PI3Kα inhibitor), AS252424 (a PI3Kγ inhibitor) or IC87114 (a PI3Kδ inhibitor). TGX-221 also showed a similar inhibitory effect on the Gi plus Gz-mediated platelet responses in platelets from P2Y1−/− mice. Finally, 2MeSADP (2-methyl-thio-ADP)-induced Akt phosphorylation was significantly inhibited in the presence of TGX-221, suggesting a critical role for PI3Kβ in Gi-mediated signalling. Taken together, our results demonstrate that PI3Kβ plays an important role in ADP-induced platelet aggregation. Moreover, PI3Kβ mediates ADP-induced thromboxane A2 generation by regulating ERK phosphorylation.
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