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Design and Development of a Chemical Probe for Pseudokinase Ca2+/calmodulin-Dependent Ser/Thr Kinase

木桶 化学 神经鞘素 鸟苷酸激酶 钙调蛋白 蛋白激酶A 激酶 细胞生物学 生物化学 生物 遗传学 膜蛋白 受体 突触后电位
作者
Nadine Russ,Martin Schröder,Benedict‐Tilman Berger,Sebastian Mandel,Yagmur Aydogan,Sandy Mauer,Christian Pohl,David H. Drewry,A. Chaikuad,Susanne Müller,Stefan Knapp
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:64 (19): 14358-14376 被引量:4
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c00845
摘要

CASK (Ca2+/calmodulin-dependent Ser/Thr kinase) is a member of the MAGUK (membrane-associated guanylate kinase) family that functions as neurexin kinases with roles implicated in neuronal synapses and trafficking. The lack of a canonical DFG motif, which is altered to GFG in CASK, led to the classification as a pseudokinase. However, functional studies revealed that CASK can still phosphorylate substrates in the absence of divalent metals. CASK dysfunction has been linked to many diseases, including colorectal cancer, Parkinson's disease, and X-linked mental retardation, suggesting CASK as a potential drug target. Here, we exploited structure-based design for the development of highly potent and selective CASK inhibitors based on 2,4-diaminopyrimidine-5-carboxamides targeting an unusual pocket created by the GFG motif. The presented inhibitor design offers a more general strategy for the development of pseudokinase ligands that harbor unusual sequence motifs. It also provides a first chemical probe for studying the biological roles of CASK.
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