HNRNPC impedes m6A-dependent anti-metastatic alternative splicing events in pancreatic ductal adenocarcinoma

转移 癌症研究 选择性拼接 RNA剪接 基因敲除 生物 胰腺癌 基因亚型 癌症 恶性肿瘤 核糖核酸 细胞培养 基因 遗传学
作者
Xi‐Tai Huang,Jianhui Li,Xiao‐Xu Zhu,Chen‐Song Huang,Zhuoxing Gao,Qiong‐Cong Xu,Wei Zhao,Xiaoyu Yin
出处
期刊:Cancer Letters [Elsevier]
卷期号:518: 196-206 被引量:60
标识
DOI:10.1016/j.canlet.2021.07.016
摘要

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a malignancy with poor prognosis due to early metastasis. The aberrant N6-methyladenosine (m6A) RNA modification has emerged as an important mechanism in cancer progression and metastasis, but its role in PDAC remained largely unknown. Here, we demonstrated that an m6A regulator, heterogeneous nuclear ribonucleoprotein C (HNRNPC), modulated alternative splicing events to promote PDAC metastasis. In clinical PDAC tissues, high expression of HNRNPC was correlated with metastasis, resulting in poor prognosis in PDAC patients. Knockdown of HNRNPC significantly reduced PDAC cell invasion in vitro and metastasis in vivo. In contrast, overexpression of HNRNPC provoked malignant phenotypes of PDAC cells. Mechanistically, HNRNPC antagonized the anti-metastatic isoform of TAF8 (TAF8L) but increased the pro-metastatic alternative splicing isoform of TAF8 (TAF8S). Mutation of the m6A-site of TAF8 attenuated the interaction between HNRNPC and TAF8 transcript, leading to the decrease of TAF8S. Furthermore, experimental manipulation of the anti-metastasis splicing isoform TAF8L revealed that splice isoform switching of TAF8 is crucial for PDAC metastasis. In conclusion, our findings demonstrate the essentiality of HNRNPC-mediated alternative splicing events that impinges on metastatic PDAC.
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