Suppression of Simultaneous Fmoc-His(Trt)-OH Racemization and Nα-DIC-Endcapping in Solid-Phase Peptide Synthesis through Design of Experiments and Its Implication for an Amino Acid Activation Strategy in Peptide Synthesis

外消旋化 组氨酸 化学 肽合成 氨基酸 组合化学 色谱法 有机化学 生物化学
作者
Yi Yang,Lena Hansen,Alberto Baldi
出处
期刊:Organic Process Research & Development [American Chemical Society]
卷期号:26 (8): 2464-2474 被引量:8
标识
DOI:10.1021/acs.oprd.2c00144
摘要

Coupling Fmoc-His(Trt)-OH in solid-phase peptide synthesis is frequently accompanied by significant racemization. Histidine is among the most susceptible amino acid residues inclined to racemize in peptide syntheses. In this study, the His racemized impurity could not be effectively purged by the applied chromatographic purification. Consequently, a Taguchi design of experiment (DOE) was first applied to screen the critical process parameters affecting the histidine racemization. Optimization of the DOE is subsequently performed to search for the optimum. The derived DOE models reveal that the conditions of Fmoc-His(Trt)-OH carboxylate pre-activation prior to its coupling to growing peptide chains are critical for the subject histidine racemization. Intensive Fmoc-His(Trt)-OH pre-activation stimulates this side reaction. On the other hand, without the amino acid pre-activation, by adopting the in situ Fmoc-Xaa-OH activation, another side reaction, that is, peptide Nα endcapping by N,N-diisopropylcarbodiimide, is boosted. A conflicting relationship between histidine racemization and peptide Nα endcapping has been detected through the DOE investigation. Significant models are established for the histidine racemization and peptide Nα endcapping, and reconciliation to balance these two side reactions is accomplished on this basis.
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